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Asma Bronchiale

L’ Asma Bronchiale

Non è facile dare una esatta definizione dell’asma: “What is this thing called love? or, defining asthma”1. L’asma è una sindrome infiammatoria multiforme e multifattoriale, derivante dal concorso di numerosi e variabili fattori endogeni ed esogeni, caratterizzata da un elemento essenziale e costante: il disturbo ostruttivo e “reversibile” (quasi sempre!) della ventilazione, con una dispnea espiratoria dovuta alla iperreattività bronchiale determinata dalla immunoflogosi. L’ostruzione bronchiale può divenire irreversibile nelle fasi più avanzate della malattia. Mostra una grande eterogeneità eziologica, patogenetica e clinica.

 

 

Asma Bronchiale Allergico (ABA)

L’ABA è sicuramente la forma più frequente e diffusa di asma.

Il soggetto affetto da ABA è per definizione un soggetto “Atopico” con una predisposizione ereditaria a reagire in maniera abnorme, con elevati livelli di immunoglobuline IgE, a sostanze praticamente innocue per i soggetti normali. Esso si presenta in differenti manifestazioni e sintomatologie

 

La sua Eziopatogenesi

L’ABA è basata fondamentalmente su un processo di immunoflogosi:
La “classica” flogosi allergica rappresenta il risultato di una reazione IgE-mediata all’allergene verso il quale il soggetto “atopico” è sensibilizzato; questa a sua volta è la causa diretta patogenetica della sintomatologia clinica nella sede in cui è avvenuto l’incontro tra il “fattore scatenante” allergene ed il “complesso reattivo” IgEmastcellula.

Lo schema classico di questa reazione, nella forma nota negli anni ’70 (Allergene + IgE + MC = rilascio di mediatori → sintomatologia), è ormai “obsoleto” e soprattutto incompleto, poiché la ricerca immunoallergologica degli ultimi 20 anni ha ampliato enormemente, fino a livelli molecolari, le nostre conoscenze sulla patogenesi dell’allergia. Tuttavia, partendo da questo semplicistico schema, che pur rimane valido come base iniziale ed originaria del processo immunoflogistico, l’aggiunta di successivi tasselli permettono di comporre un mosaico finale, molto più completo, complesso e sofisticato.

Nell’ambito di questo processo possono essere considerate le seguenti fasi:

  1. Fase di Sensibilizzazione: primo incontro con l’allergene e sintesi delle IgE specifiche.
  2. Fase Immediata: successivo incontro con l’allergene.
    La Immunoglobulina IgE specifica rappresenta la componente responsabile della reazione allergica;
  3. Fase Tardiva: le cellule immunoflogistiche attivate vengono coinvolte nel mantenimento e cronicizzazione della flogosi allergica, avviando così la fase tardiva (“late-phase reaction”) della reazione allergica, mediante i propri mediatori infiammatori. Si verifica pertanto l’intervento attivo delle cellule flogistiche chemoattratte che in un certo senso assumono la gestione di successive poussée flogistiche.
  4. Fase di Persistenza della flogosi, che si verifica in rapporto a successive ripetute stimolazioni dell’allergene.

 

La Genetica dell’ABA

La storia familiare è un fattore di rischio per l’ABA, e molti geni differenti sono implicati. Se un gemello omozigote è colpito, la probabilità che l’altro posso avere la malattia è di circa il 25%.

Dal punto di vista genetico non esiste un singolo “allergy chromosome”, ma l’Allergia è POLIGENICA; in effetti la predisposizione alla malattia dipende da due gruppi di geni: 1) geni regolatori della produzione di IgE e 2) geni regolatori della risposta infiammatoria, che sono responsabili dell’attivazione della patologia all’impatto con i fattori ambientali (allergeni).

Entro la fine del 2005, 25 geni erano stati associati alla malattia asmatica tra cui: GSTM1, IL10, CTLA4, SPINK5, LTC4S, IL4R e ADAM33. Molti di questi geni sono collegati al sistema immunitario o al processo di modulazione dell’infiammazione. Nel 2006, più di 100 geni sono stati associati con l’asma in uno studio di associazione genetica.

Gli studi di genetica prevedono la definizione del fenotipo da sottoporre ad analisi, ma questo risulta particolarmente complesso nel caso delle malattie allergiche alla cui patogenesi concorrono numerosi fattori genetici ed ambientali. Infatti linkage/associazioni tra singole variabili della malattia ed i geni che le controllano possono rendere molto difficile la definizione genetica.

Per questo i numerosi studi su una vasta lista di geni non hanno portato a risultati coerenti in tutte le popolazioni esaminate con il risultato di una eterogeneità genetica delle malattie allergiche.

Le variazioni quantitative e qualitative dei vari subsets T-helper e T-reg sono, da una parte, regolate geneticamente e, dall’altra, fortemente influenzate dal microambiente in cui si svolge la flogosi, oltre che dall’intervento del Sistema Emopoietico.

Va precisato che Le cellule T-helper e T-reg non sono elementi citologicamente distinti e separati e fisicamente identificabili, ma espressioni “funzionali” di una quota dei linfociti totali che, in dipendenza delle modalità di presentazione del TCR e dei segnali costimolatori costituiti dalle citochine, si differenziano in vari subset funzionali responsabili di tutte le risposte immunologiche.

 

La Clinica dell’ABA

L’ABA è una malattia infiammatoria IgE-mediata caratterizzata inizialmente da sintomi prodromici, come vellichio in gola, tosse stizzosa, ed in seguito da episodi ricorrenti di crisi dispnoiche espiratorie, respiro sibilante (wheezing), senso di costrizione al torace; questo avviene poiché le vie aeree sono particolarmente sensibili e vanno incontro ad uno spasmo appena si respira un allergene.

Alcune ore dopo aver respirato l’allergene si potrà avvertire una seconda ondata di sintomi, causati dall’infiammazione progressiva delle vie aeree.

Altre manifestazioni cliniche associate all’asma sono rappresentate da: disturbi del sonno, limitazioni delle attività quotidiane, intolleranza all’esercizio fisico, e una maggiore predisposizione allo sviluppo di infezioni polmonari ricorrenti. In una variabile percentuale di pazienti si associano congiuntivite o rinocongiuntivite. I sintomi dell’allergia variano in modo considerevole in complessità, gravità e manifestazione a seconda dell’allergene coinvolto.

 

La Diagnosi dell’ABA

La diagnosi dell’ABA è duplice, diagnosi di malattia e diagnosi eziologica, allo scopo di identificare l’allergene responsabile e quindi eliminarlo o evitarlo o combatterlo con terapie adeguate.

La diagnostica è relativamente facile per L’ABA a carattere stagionale (Pollinosi), ma più complessa per le forme a carattere perenne. Fattori di probabilità sono: Sintomi bronchiali insorgenti improvvisamente in rapporto con mutazioni climatiche (giornate soleggiate, calde e moderatamente ventose) o con diretta esposizione a fattori scatenanti (polvere ambientale, fumo, vapori) Nella diagnosi dell’allergia va tenuta presente la Crossreattività dei pollini con alcuni vegetali; si osserva con notevole frequenza una crossreattività tra pollini di alcune famiglie e vari alimenti vegetali, (tipo Betulla >< Mela, o Graminacee >< Anguria, Arancia, Pomodoro, Frumento, Cereali). Il contatto con determinati alimenti vegetali in pazienti allergici ad alcune famiglie di pollini può provocare una sindrome orale allergica con fenomeni irritativi a labbra e cavo orale o anche manifestazioni cutanee o respiratorie.

  1. Anamnesi: È essenziale una indagine anamnestica sulla familiarità dell’asma o di patologie correlate, su precedenti patologie respiratorie, sui rapporti dei sintomi con l’ambiente di vita e di lavoro.
  2. Test di Laboratorio:
    Skin-prick test: È il test allergologico cutaneo di fondamentale importanza per la diagnosi delle allergie respiratorie. È utilizzato per determinare se una sostanza specifica provoca infiammazione allergica con un meccanismo immediato, ovvero dovuto ad una reazione IgE-mediata.

Per eseguire il prick test è importante non assumere anti-istaminici per via orale o per iniezione da almeno 5-7 giorni (dipende dal tipo di anti-istaminico). Tutte le altre terapie invece non interferiscono con l’effettuazione del test.

Nel skin-prick test alcune gocce di allergene purificato vengono posizionate sulla superficie cutanea, solitamente dell’avambraccio, sulla superficie volare e più precisamente 5 cm al di sopra del polso e 3 cm al di sotto dalla fossa antecubitale; successivamente la cute viene scalfita con una lancetta monouso sterile, differente per ciascun allergene, al fine di lasciar penetrare lo stesso attraverso gli strati più superficiali della cute. La distanza minima tra un test ed un altro deve essere di almeno 2,5 cm altrimenti il risultato positivo di un test può influenzare l’esito del test vicino.

Dopo un’attesa di circa 15-20 minuti si valuta la reazione cutanea ottenuta in corrispondenza di ogni allergene precedentemente utilizzato. La reazione a livello dei singoli allergeni testati viene confrontata con un controllo positivo (costituito da istamina) e con un controllo negativo (costituito da glicerina, il liquido di diluizione degli allergeni).

In caso di reazione positiva è possibile osservare una reazione caratterizzata da pomfo (area circoscritta di edema cutaneo) intensamente pruriginoso, contornato da un alone di eritema.

Essendo un test in vivo, vanno tenute presenti alcune controindicazioni all’effettuazione del prick test:

  • Dermatiti cutanee o orticaria in fase attiva, soprattutto se interessano la cute degli avambracci;
  • Anergia cutanea;
  • Utilizzo di antistaminici per via sistemica (orale o iniettiva) negli ultimi 5-7 giorni.

 

Diagnostica sierologica

Dosaggio delle IgE specifiche: è il RAST (Radio Allergo Sorbent Test), un esame del sangue finalizzato ad identificare possibili allergeni responsabili di allergia nell’uomo. Inizialmente i livelli di IgE sono stati misurati usando il RAST, ma questo test è stato sostituito da saggi di fluorescenza marcati con enzima, molto più sensibili ed il termine RAST dovrebbe essere abbandonato; la nuova versione del test (ImmunoCAP), con metodica fluoroenzimatica anziché radioimmunologica, garantisce inoltre una migliore sicurezza degli operatori e riduce significativamente l’impatto ambientale per lo smaltimento dei reattivi usati. È meno sensibile e specifico dei test di provocazione cutanea.

 

Prove di Funzionalità Respiratoria ( SPIROMETRIA)

Vanno dalla semplice spirometria a molto più sofisticate indagini fisiologiche. Mediante queste tecniche è possibile indagare su ogni aspetto della ventilazione: volumi polmonari statici e dinamici, capacità di diffusione del monossido di carbonio.

 

La Terapia dell’ABA

Un approccio razionale alla terapia della flogosi allergica dovrebbe intervenire sulle sue varie fasi, dalla sensibilizzazione all’allergene fino alle conseguenze della flogosi. Oggi non disponiamo di nessun mezzo per agire a monte, nella fase di sensibilizzazione all’allergene e sintesi delle IgE, se non con tentativi di prevenzione nei soggetti riconosciuti a rischio ma ancora non clinicamente evidenti.

  1. Prevenzione
    Una prevenzione efficace rappresenta un obiettivo importante per le malattie allergiche, in rapporto alla loro frequenza e alla loro caratteristica di malattie polifattoriali. Una dieta adeguata nell’età neonatale, il controllo dell’ambiente di vita o lavoro con la eliminazione o la attenuazione di agenti allergenici, una eventuale profilassi farmacologica atta a prevenire le manifestazioni cliniche a livello di determinati organi bersaglio, l’abolizione del fumo e di altri inquinanti atmosferici, nei soggetti individuati a rischio, sono tutte misure che possono contribuire a ridurre le possibilità di estrinsecazione clinica della malattia allergica, o ad attenuarne la gravità, a malattia conclamata.
    L’attuazione delle misure di profilassi ambientale prevede un dettagliato programma educazionale in cui le misure consigliate per diminuire la concentrazione ambientale di allergeni devono essere specifiche per ogni allergene e devono tenere conto della sorgente allergenica, della natura biologica dell’allergene, e della sua natura fisica (che ne condiziona l’aerodispersione, oltre alla capacità di penetrazione nelle vie aeree).
  2. Terapia
    La terapia dell’ABA va impostata secondo un preciso iter metodologico che prevede i seguenti gradini:

    1. definizione della forma clinica;
    2. diagnosi differenziale con altre condizioni morbose clinicamente simili ma a diversa patogenesi;
    3. diagnosi eziologica che comprende: individuazione anamnestica degli allergeni causali, conferma del sospetto clinico mediante prove cutanee e/o ricerca di IgE specifiche nel siero ed eventualmente test di provocazione specifici;
    4. terapia farmacologica: diretta non solo ad eliminare i sintomi conseguenti alla flogosi, ma soprattutto ad inibirne i meccanismi patogenetici sia a livello umorale (antimediatori) che cellulare (inibizione dell’attività di cellule infiammatorie);

La Terapia farmacologica delle malattie allergiche

La terapia non specifica delle Allergopatie prevede tutta una serie di presidi terapeutici farmacologici, tendenti a modificare o ad influire sui vari momenti patogenetici che, dalla penetrazione dell’allergene nell’organismo, fino al rilascio dei mediatori chimici (MCh) e alla loro azione sulle cellule bersaglio, portano allo scatenamento della sintomatologia.

Questa terapia è difficilmente schematizzabile in protocolli, sia per la notevole varietà delle manifestazioni cliniche (dal drammatico shock anafilattico alla meno impegnativa rinite stagionale), sia perché ogni trattamento va strettamente personalizzato sulla base dell’entità dei sintomi, del decorso clinico e della presenza di fattori concausali che possono aggravare il quadro sintomatologico. Inoltre, considerando la multifattorialità delle malattie allergiche e la complessità della flogosi che le sostiene, va ricordato che la terapia farmacologica delle Allergopatie deve essere sempre considerata come un approccio di tipo polifarmacologico.

 

 

L’ Immunoterapia Specifica o Terapia Iposensibilizzante Specifica (ITS)

La ITS è ancora oggi un argomento di dibattito, perché molti protocolli sono stati applicati empiricamente, molti allergeni non sono ancora completamente definiti, il meccanismo d’azione non è ancora del tutto chiarito, e l’iniezione di allergene può esporre a potenziali effetti collaterali anche gravi, sebbene oggi molto rari.

Tuttavia, la ITS è uno dei più comuni trattamenti in molte parti del mondo, e al momento è l’unica terapia immunologica allergene-orientata in grado di influire sui parametri immunologici del soggetto atopico; infatti il target della ITS non è l’eliminazione immediata dei sintomi, ma la correzione, nel lungo termine, delle alterazioni immunologiche che sono alla base della forma allergica. Essa è efficace e sostanzialmente sicura, quando vi siano tutte le condizioni indispensabili per una sua indicazione:

  1. Impossibilità di eliminazione dell’allergene dall’ambiente di vita e di lavoro del paziente;
  2. dimostrazione della natura IgE-mediata della malattia;
  3. esatta identificazione dell’allergene (o degli allergeni) mediante una diagnosi eziologica corretta e completa;
  4. correlazione inequivocabile tra allergene sensibilizzante e sintomatologia clinica (rapporto di causa/effetto);
  5. numero di allergeni sensibilizzanti limitato a non più di 2-3 e disponibilità di estratti allergenici appropriatamente purificati e standardizzati, e di comprovata efficacia in studi controllati;
  6. corretta indicazione; va sottolineato che le indicazioni esclusive della ITS sono le Allergopatie respiratorie IgE-mediate (Oculorinite allergica ed Asma bronchiale allergico); inoltre, essa è l’unica terapia disponibile per l’allergia al veleno di imenotteri.
  7. prescrizione subordinata alla valutazione di una situazione anatomica e funzionale di base che consenta speranze di guarigione; e comunque l’immunoterapia va iniziata in fase di remissione clinica ed in uno stadio precoce di malattia.
  8. consenso e compliance del paziente.
  9. esecuzione “professionale” e monitoraggio intelligente della ITS. Questa deve essere eseguita in ambulatori convenientemente attrezzati, da specialisti esperti, in grado di valutare criticamente la praticabilità dell’immunoterapia e gli schemi posologici di massima ed in grado di affrontare correttamente l’insorgenza di eventuali effetti collaterali di tipo locale e sistemico.

Questa terapia, se esattamente indicata, correttamente eseguita ed intelligentemente monitorata, risulta efficace e con scarsi effetti collaterali e agisce modulando in senso favorevole una gamma di meccanismi immunologici e flogistici.

Accanto alla ITS tradizionale somministrata per via sottocutanea, oggi sono possibile vie alternative, soprattutto orale e sublinguale, che sembrano avere le stesse possibilità di efficacia, con una minore incidenza di effetti collaterali.

La sperimentazione di nuove possibilità terapeutiche, sia farmacologiche che specifiche, apre numerose prospettive future, dagli antimediatori agli inibitori della sintesi di IgE; va sempre ricordato che la flogosi allergica ha una complessa patogenesi polifattoriale, su cui “insistono” fattori genetici e fattori ambientali, e quindi la sua terapia deve essere considerata come una poli-terapia con l’impiego di sussidi terapeutici diversificati.

 

1 N.J. Gross, Am. Rev. Resp. Dis., 121, p. 203, 1980

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