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Sensibilità chimica multipla (MCS)

La Sensibilità chimica multipla (MCS)

MULTIPLE CHEMICAL SENSITIVITY

Mauro Minelli, Alfredo Tursi

Ai confini della immuno-allergologia si pone la MCS (Multiple Chemical Sensitivity), patologia molto grave che, per quanto non immunologica in senso stretto nè allergica nel senso classico IgE-mediato, molto probabilmente coinvolge, nei suoi percorsi patogenetici, il Sistema Immunitario in stretta interconnessione con i sistemi Endocrino e Nervoso, tutti e tre governati dal centro ipotalamico.

È una condizione cronica, prevalente in soggetti di sesso femminile, accentuata in modo particolare dall’esposizione anche minimale a sostanze tossiche e allergizzanti.

È una delle malattie più gravi conosciute al mondo, dal momento che può comportare una invalidità totale, a sua volta in grado di condurre all’isolamento fisico e alla menomazione sociale.

È stata indicata dal WHO come la “20th Century Syndrome“.

Il NIEHS (National Institute of Environmental Health Sciences) l’ha descritta come “chronic, recurring disease caused by a person’s inability to tolerate an environmental chemical or class of foreign chemicals”.

A causa delle contrastanti acquisizioni sulla sua patogenesi è stata nel tempo variamente definita: Malattia Ambientale, Environmental Illness, Sick Building Syndrome, Idiopathic Environmental Intolerance, Non-Immune Immediate Contact Reactions. Fra l’altro, a conferma dell’impossibilità di inquadrare la MCS come entità nosologica definita, ulteriori definizioni sono state, nel tempo,  proposte: sindrome con sintomi multi-organo debilitanti, scatenati da esposizioni multiple; disordine connesso a somatizzazione; timore irrazionale delle sostanze chimiche; attacchi di panico associati a stimoli non nocivi. Ed ancora: ecologic illness; immunotoxic syndrome; total allergy syndrome; cerebral allergy; bioecologic illnessTILT (Toxicant Induced Lost Tolerance).

Alcuni Autori hanno paragonato il paziente con MCS a “the canary in the coal mine”, ricordando i canarini che i minatori portano nelle miniere, in ragione della particolare sensibilità che, rispetto all’uomo, questi uccelli manifestano verso i gas tossici.

La prima definizione organica di MCS fu coniata nel 1987 da Cullen et Al.(1): “disordine acquisito, caratterizzato da sintomi ricorrenti a carico di più organi ed apparati, che insorgono in risposta ad una esposizione dimostrabile a sostanze chimiche, anche a concentrazioni molto inferiori a quelle che sono in grado di causare effetti sulle condizioni di salute nei soggetti appartenenti alla popolazione generale”.

Nel 1996, l’International Programme on Chemical Safety (IPCS) dell’OMS propose, per la MCS, la seguente definizione: “disturbo acquisito con molteplici sintomi ricorrenti, associato a diversi fattori ambientali tollerati dalla maggioranza della popolazione, non spiegabile per mezzo delle attuali conoscenze internistiche o psichiatriche”, indicata anche con l’acronimo IEI (Idiopathic Environmental Intolerance).

La IEI o MCS è stata, inoltre, messa in relazione (ovvero, avrebbe ampie aree di sovrapposizione) con altre problematiche complesse e di difficile riconoscimento ed inquadramento, quali la Sindrome della guerra del Golfo, la Fibromialgia, la Sindrome da fatica cronica, il Colon irritabile, le Intolleranze agli alimenti e la Ipoglicemia cronica, l’Epatite autoimmune da farmaci, la Malattia delle discariche di sostanze tossiche, la Malattia da amalgami dentali, la sintomatologia da MTBE (Metil-TerButil-Etere) (2-3).

 

I criteri di riconoscimento attualmente più applicati  sono quelli proposti, in un documento di consenso redatto nel 1999, da Bartha et Al.(4), secondo i quali la MCS risponderebbe alle seguenti caratteristiche:

  1. è una condizione cronica;
  2. la riproducibilità dei sintomi è correlata all’esposizione;
  3. i sintomi coinvolgono più sistemi e organi del corpo;
  4. le risposte avvengono per sostanze chimiche non correlate fra loro;
  5. la comparsa dei disturbi avviene per livelli molto bassi di esposizione;
  6. la sintomatologia può migliorare o del tutto regredire nel caso in cui queste sostanze vengano rimosse (esiti certamente non riscontrabili nel terzo stadio del deterioramento, in cui l’infiammazione cronica ha ormai prodotto danni d’organo irreversibili).

 

Le proiezioni epidemiologiche (5,6,7) stimano, negli USA e in Europa, un’incidenza della patologia oscillante fra il 3 e il 10% della popolazione generale. In Italia, in mancanza di dati certi, si ipotizza un 2-5% di popolazione suscettibile a sensibilizzazione da composti chimici, con netta prevalenza nel sesso femminile (incidenza del 70 – 80%).

Attualmente non esiste una definizione ufficialmente validata per la MCS, né un inequivocabile riconoscimento della patologia come entità nosologica acclarata. D’altro canto, si conosce ben poco sui suoi meccanismi patogenetici; fra questi è stata certamente annoverata una possibile condizione di ipersensibilità del S.N.C., ovvero una disfunzione immunologica o anche una detossificazione epatica ridotta o deficitaria. Forse anche per tali ragioni, nella Comunità scientifica, c’è chi non accetta la MCS come un vero disturbo medico e c’è chi, anche in ambito assistenziale, non ne riconosce la diagnosi clinica. D’altra parte mancano, ad oggi, definizioni mediche ufficiali della MCS, in parte perché sintomi ed esposizioni sono spesso peculiari e, tra i singoli pazienti, possono variare significativamente. In particolare, alcuni medici sono scettici sul fatto che livelli di esposizione estremamente bassi ed in genere assolutamente tollerati possano scatenare sintomi drammatici in pochissimi individui.

L’American Medical Association nega che la MCS sia una condizione clinica, “mancando evidenze scientifiche conclusive al riguardo”.

Da tempo si dibatte se la MCS sia una patologia psichiatrica oppure una patologia organica.

Una parte dei clinici, unitamente a diverse organizzazioni scientifiche, insiste sul concetto che la sindrome sia di origine psicologica.

Per contro, c’è chi, in ambito scientifico e sanitario, concorda sul fatto che la MCS sia un disturbo medico organico, scatenato dall’esposizione a composti chimici presenti nell’ambiente, spesso avviato da una elevata esposizione di breve durata (es: “rottura di” o “travasi da” grandi recipienti) o da modeste esposizioni di maggiore durata (stazionamento in uffici insalubri e mal ventilati). Una volta instaurata la MCS, sarebbero sufficienti le concentrazioni infinitesimali di sostanze chimiche provenienti da fonti espositive abituali e solitamente innocue (cosmetici, saponi, inchiostri dei giornali…) per scatenare la fenomenologia reattiva.

L’indubitabile coinvolgimento della sfera emotiva e psicologica dei pazienti (depressione e stati ansiosi), comprensibile se non altro in ragione della severa progressione della malattia, non esclude, tuttavia, l’interazione concorrente e, verosimilmente, preponderante della “componente fisica”.

Tra i sintomi più comuni della MCS vanno certamente menzionati:

  • difficoltà respiratoria con dispnea, toracoalgie, talvolta asma;
  • irritazioni cutanee, dermatiti da contatto, eritemi, dermografismo o franca orticaria;
  • “annebbiamento mentale” (amnesia a breve termine, disfunzioni cognitive);
  • turbe acute ed improvvise della personalità (attacchi di panico, fobie, aggressività immotivata);
  • dispepsia e disturbi della digestione con nausea, emicrania, pirosi gastrica, vomito, diarrea;
  • multiple intolleranze a cibi, più o meno clinicamente identificabili (ad esempio intolleranza al lattosio; ipersensibilità al glutine);
  • artromialgie ubiquitarie e migranti, talvolta invalidanti;
  • senso di affaticamento e letargia, vertigine e capogiro, ipersensibilità olfattiva;
  • iperreattività sistemica indotta dall’esposizione accidentale ad essenze e fragranze vegetali (terpeni).

Tutti i sintomi descritti – per lo più generici e, dunque, aspecifici – accompagnandosi spesso ad ansia, depressione, stati anormali di sovraeccitazione, rafforzano l’ipotesi che l’MCS possa avere un’origine psicosomatica. D’altro canto, in questi casi non è facile stabilire con ragionevole certezza se le principali manifestazioni sintomatologiche della MCS siano effetto o, non invece, causa dei disturbi psicologici.

Un aspetto ulteriormente rilevante e clinicamente debilitante della MCS è insito nella sua implicita capacità di aggravare gli effetti di altre eventuali comorbilità del paziente (allergie, asma, intolleranze alimentari…), ciò che di fatto rende automaticamente più complesso l’inquadramento diagnostico del caso clinico ed i conseguenti protocolli terapeutici.

Sono persone a rischio potenziale di MCS:

  • i lavoratori dell’industria;
  • gli insegnanti e gli studenti;
  • gli impiegati di ufficio e gli operatori dell’assistenza sanitaria costretti ad operare, per ragioni connesse alle loro attività lavorative, in edifici poco o affatto ventilati;
  • le vittime di incidenti chimici;
  • le persone che vivono vicino a luoghi inquinati da scorie tossiche;
  • le persone che abitano in luoghi nei quali l’aria o l’acqua risultano essere in qualche modo contaminate;
  • gli individui in qualche modo esposti al contatto con sostanze chimiche diverse, attraverso prodotti di consumo, cibo, medicinali;
  • i veterani della guerra del Golfo.

 

Eziologia della MCS

Nella letteratura scientifica, tra il 1965 ed il 1989, sono state descritte circa 4 milioni di sostanze chimiche. Dei 60.000 componenti chimici di più largo impiego nei Paesi europei, solo il 2% è stato ampiamente e dettagliatamente esaminato. Sulla restante quota di quelle sostanze chimiche non si dispone attualmente di informazioni ugualmente certe ed attendibili.

Tra i principali composti chimici per i quali si è potuta ipotizzare una correlazione con l’insorgenza e le riacutizzazioni della MCS sono certamente da annoverare:

  • candeggina, ammorbidenti per tessuti, detergenti;
  • shampoo, lacche e prodotti per l’igiene personale;
  • detersivi per stoviglie, pavimenti, bucato;
  • fragranze, deodoranti ed altri prodotti dal profumo intenso;
  • benzina, gasolio e i loro gas di scarico e micropolveri;
  • prodotti generalmente derivati dal petrolio;
  • fumi prodotti da combustione di legna;
  • pesticidi, fertilizzanti, prodotti chimici per giardinaggio;
  • la maggior parte delle colle (incluse quelle per il fissaggio della moquette), vernici, prodotti lucidanti, solventi, diluenti.

 

Patogenesi della MCS

La MCS può risultare da una singola esposizione massiccia a una o più sostanze tossiche, ovvero da esposizioni reiterate a bassi livelli di quelle stesse sostanze.

C’è chi, tra i pazienti con MCS, contrae la malattia in seguito ad incidenti conseguenti allo sversamento di cospicue quantità di sostanze chimiche, per esempio, sul posto di lavoro o, magari, dopo essere stato direttamente esposto a pratiche di irrorazione con insetticidi. C’è chi, invece, tende a sviluppare la malattia in ragione del prolungato stazionamento professionale o abitativo in ambienti insalubri.

Numerose e diversificate sono le ipotesi finora avanzate sui meccanismi patogenetici della MCS:

 

  1. IPOTESI NEUROTOSSICA
    1. Sensibilizzazione limbica
      Il sistema limbico (connesso strettamente con il sistema olfattorio dell’encefalo) si disporrebbe ad un aumento dell’attività elettrica in pazienti con MCS eventualmente esposti a sostanze chimiche sensibilizzanti.
      Sulla base di questi presupposti teorici, suffragati da situazioni similari sperimentalmente evocate nell’animale, da parte di alcuni ricercatori è stata formulata l’ipotesi che il cervello, e in particolare il sistema limbico, possa ipersensibilizzarsi e, dunque, iperattivarsi per esposizioni minimali a sostanze chimiche, anche non correlate tra di loro.
      Fra l’altro, si è pure ipotizzato che una disfunzione dell’ipotalamo, parte integrante del sistema limbico e sede nevralgica di interazioni fra i sistemi immunitario, nervoso ed endocrino, possa produrre, per effetto di sostanze chimiche sensibilizzanti, i sintomi della MCS attraverso la propria influenza sui suddetti sistemi.
    2. Aumento di Ossido Nitrico (NO)
      L’Ossido Nitrico è un neurotrasmettitore inibitore. La sua azione non sembra alterare  il potenziale di riposo della cellula neuronale, quanto piuttosto indurre  variazioni delle funzioni metaboliche intracellulari che, a loro volta, modificano l’eccitabilità del neurone.
      Gli studi di Martin Pall sui livelli di Ossido Nitrico e suoi derivati (es: Perossinitrito) (8), attribuiscono ad una aumentata presenza di Ossido Nitrico nel cervello di pazienti con MCS un ruolo chiave nella  insorgenza della malattia, sulla base di alcune osservazioni:

      • il frequente richiamo ad un incremento dello stress ossidativo nei pazienti con MCS e ad una discreta efficacia della terapia con anti-ossidanti;
      • la dimostrazione, nei pazienti con MCS, di una esaltata attività NMDA (N-metil-D-aspartato) notoriamente in grado di elevare i livelli di Ossido Nitrico e Perossinitrito.
    3. Carenza di detossificazione e livelli ridotti di glutatione
      La capacità di detossificare e bioattivare composti chimici xenobiotici, che riconosce nel glutatione il metabolita chiave, varia notevolmente nella popolazione generale. In particolare, nei pazienti affetti da MCS, a fronte di livelli tendenzialmente bassi di glutatione, è stata ipotizzata una scarsa detossificazione e una ridotta escrezione di sostanze chimiche tossiche in grado di procurare, in ragione della loro più prolungata permanenza nel circolo ematico, danno cellulare ed interferenze coi normali processi biologici.
    4. Teoria della sensibilizzazione neuronale
      Molti dei sintomi descritti dai pazienti con MCS sembrano direttamente collegati alle funzioni cerebrali. D’altro canto, alcune osservazioni hanno rimarcato anomalie rilevate in questi pazienti quando sottoposti a scansioni diagnostiche del cervello eseguite con tecniche PET/CT.
      Anomalie dell’attività elettrica cerebrale in pazienti con MCS sono state anche rilevate alla registrazione dell’EEG.
  2. IPOTESI ALLERGICA
    Sebbene in un certo numero di pazienti siano rilevabili sensibilizzazioni allergiche ad alcuni antigeni aerodiffusi (stagionali e, soprattutto, perenni), la MCS non è certamente inquadrabile nell’ambito classicamente definito delle “allergie”, dal momento che i suoi sintomi non sono generati dallo stesso meccanismo (IgE-mediato) responsabile delle reazioni a pollini, muffe ed epiteli.
    Spesso è documentabile, in questi pazienti, una allergia al nichel solfato, il più delle volte a valenza sistemica, attiva attraverso meccanismi complessi che interpellano l’ambito della ipersensibilità di IV tipo, per quanto non ancora perfettamente chiariti rimangano i processi generatori di una patologia alla base della quale sembra comunque esserci una sostanziale “disregolazione del sistema immunitario”.
  3. IPOTESI IMMUNOLOGICA
    La prospettata disregolazione del sistema immunitario comporta una progressiva inabilità dello stesso a sopprimere o, comunque, a controllare le reazioni sfavorevoli ed indesiderate, con la conseguente insorgenza di molteplici disfunzioni d’organo.
    Sono stati condotti, nel tempo, diversi studi sulla funzionalità del sistema immunitario nella MCS, ma con risultati non sempre degni di nota. In particolare, sono state da taluni osservate aberranti espressioni numeriche e funzionali dei linfociti T e B unitamente ad un’aumentata produzione autoanticorpale. Altre osservazioni avrebbero, invece, evidenziato alterazioni nel rapporto tra cellule T helper (CD4) e T suppressor (CD8), che indubbiamente rappresentano un primo evidente segno di squilibrio immunitario. Il dato più significativo, tuttavia, sembrerebbe essere rappresentato dalla riduzione dell’attività delle cellule Natural Killer (NK), analogamente a quanto riscontrato nella Sindrome da fatica cronica e nella Fibromialgia.
    Per quanto affatto chiari continuino a risultare i meccanismi generatori della molteplicità dei sintomi descritti nella MCS, la disfunzione immunologica rimane ipotesi patogenetica tra le più credibili.
  4. IPOTESI GENETICA
    Una predisposizione genetica per la MCS potrebbe configurarsi nella documentata oggettività di un’alterata capacità di biotrasformazione dei composti chimici responsabili. D’altro canto, i pazienti con MCS si differenziano dai casi di controllo per il polimorfismo genetico relativo agli enzimi drug-metabolizing.
    In particolare, sono state rilevate differenze significative nella distribuzione genotipica degli enzimi CYP2D6 e NAT2. Variazioni genetiche nei livelli d’espressione o funzione del CYP2D6 causano effetti profondi sulla tossicità di diversi xenobiotici; d’altra parte, l’enzima N-acetiltransferasi 2 (NAT2) bioattiva le arilammine a metaboliti protein-binding. Una eventuale interazione “gene-gene” tra CYP2D6 e NAT2 potrebbe alterare le funzioni metaboliche dei rispettivi enzimi predisponendo al rischio di MCS (9).

 

Quale competenza per la MCS

La Multiple Chemical Syndrome richiede certamente l’interazione diretta e sinergica di competenze diversificate. E’, forse, la patologia che, più di ogni altra, necessita di un approccio interdisciplinare; con l’immunologo dovrebbero, infatti, interagire il Farmacologo, il Medico del lavoro, il Neurologo, l’Endocrinologo, il Biologo molecolare, il Chimico, lo Psichiatra oltre che, naturalmente, il Medico di famiglia, l’Assistente Sociale e, soprattutto, i parenti e gli amici, nell’intento di escludere l’orientamento psichiatrico al quale ancora oggi elettivamente si ricorre, e con l’obiettivo di avviare il paziente a pratiche diagnostiche e terapeutiche più congrue, mirate e competenti.

La scarsa conoscenza dei meccanismi patogenetici della malattia certamente non giustifica l’acquisita consuetudine a considerare aprioristicamente  eccessiva, se non esasperante, la dipendenza da mascherine, filtri o altri dispositivi che, più o meno direttamente, concorrono a “marcare” e marginalizzare i pazienti affetti da MCS.

 

Trattamento della MCS

Tra i provvedimenti contemplati per la possibile stabilizzazione dei pazienti con MCS va innanzitutto menzionata l’adozione di adeguate misure preventive finalizzate a rendere compatibili con i livelli estremi di ipersensibilità e, dunque, di iperreattività di questi soggetti, gli ambienti da loro più assiduamente frequentati, evitando escursioni incontrollate, e per questo potenzialmente nocive, in contesti outdoor o indoor non adeguatamente  impostati su opportuni parametri di salubrità. D’altro canto, una ridotta esposizione a prodotti tossici, in pazienti che abbiano sviluppato l’intolleranza chimica, è un fattore importante per loro salute a lungo termine.

La terapia farmacologica è certamente in grado di fornire princìpi attivi compositi e diversificati anche in relazione alle molteplici ipotesi patogenetiche che sulla MCS sono state fin qui postulate. Tuttavia, le ricorrenti intolleranze polimedicamentose più che altro correlate, in questi pazienti, ad alterate performances dei fisiologici sistemi di metabolizzazione, limitano molto la prescrizione dei farmaci ed il loro conseguente impiego, correlandone scelte e posologie alla eventuale informazione geno-fenotipica auspicabilmente assunta  nella fase preliminare dell’inquadramento clinico.

 

Riconoscimento della MCS

  1. SITUAZIONE ALL’ESTERO
    La MCS è riconosciuta come malattia in Germania, Austria, Giappone, Danimarca, recentemente anche in Spagna e, parzialmente, anche negli USA.
  2. SITUAZIONE IN ITALIA
    A fronte del considerevole progressivo incremento dei casi clinicamente inquadrabili nello spettro delle sindromi “MCS-like”, in Italia la Comunità Scientifica sembra collocarsi su posizioni di estrema prudenza. Ne consegue che la malattia, di fatto, non è ancora ufficialmente riconosciuta a livello nazionale malgrado, nel provvedimento esplicitamente previsto dall’Accordo tra Ministro della Salute,  Regioni e Province autonome del 27 settembre 2001 recante “Linee Guida per la tutela e la promozione della salute negli ambienti confinati” (poi inserite nel Piano Sanitario Nazionale), la MCS sia stata individuata come malattia da prevenire ed eventualmente da sottoporre ad azioni di tutela quali “protezione dei soggetti a rischio”. Ciò nonostante i malati italiani, che nel 2004 hanno raccolto 20.000 adesioni alla loro petizione per il riconoscimento della MCS, continuano a riscontrare enormi difficoltà nell’accedere a servizi dedicati all’interno di un Sistema Sanitario Nazionale non ancora pronto ad accoglierli adeguatamente, oltre che per carenza (o totale mancanza) di Unità Ambientali controllate, cioè ambulatori bonificati da contaminazioni chimiche, anche per sostanziale impreparazione del personale sanitario affatto formato a trattare la complessità di questa nuova emergente realtà nosologica.
    Ad oggi, in Italia, la MCS è stata riconosciuta come malattia rara solo da alcune regioni: Toscana, Emilia-Romagna, Abruzzo, Lazio. In Puglia è stato recentemente istituito, con apposita delibera regionale, un Centro di Riferimento dedicato.
    Il dibattito sulla MCS, mito o realtà, rimane aperto e non è prevedibile se e quando sarà chiuso.

 


 

Bibliografia

  1. Cullen MR, editor, “Workers with Multiple Chemical Sensitivities”. Occupational Medicine, State of the Art Reviews, vol. 2, no.4, 1987. Hanley and Belfus, Philadelphia.
  2. Staudenmayer H, Binkley KE, Leznoff A, Phillips S. Idiopathic environmental intolerance: Part 1: A causation analysis applying Bradford Hill’s criteria to the toxicogenic theory. Toxicol Rev. 2003;22(4):235-46
  3. Staudenmayer H, Binkley KE, Leznoff A, Phillips S. Idiopathic environmental intolerance: Part 2: A causation analysis applying Bradford Hill’s criteria to the psychogenic theory. Toxicol Rev. 2003;22(4):247-61
  4. Bartha, L., Baumzweiger, W., Buscher, D., Callender, M., Dahl, K., Davidoff, A., et al. “Multiple Chemical Sensitivity: A 1999 Consensus.” Archives of Environmental Health 54, no. 3 (1999): 147-149
  5. Caress S.M., Steinemann A.C., Prevalence of multiple chemical sensitivities: A population-based study in the southeastern United States, American Journal of Public Health, 2004,94(5): 746-47
  6. Binkley K, King N, Poonai N, Seeman P, Ulpian C, Kennedy J., Idiopathic environmental intolerance: increased prevalence of panic disorder-associated cholecystokinin B receptor allele 7, J Allergy Clin Immunol. 2001 May;107(5):887-90
  7. Meggs WJ, Multiple Chemical Sensitivities and the Immune System, workshop on Multiple Chemical Sensitivities, Association of Occupational and Environmental Clinics , Washington DC, Sept. 19-20, 1991
  8. Pall ML, Multiple Chemical Sensitivity: Toxicological Questions and Mechanisms, Chapter XX in General and Applied Toxicology, Bryan Ballantyne, Timothy C. Marrs, Tore Syversen, Eds., John Wiley & Sons, London. (2009)
  9. McKeown-Eyssen G, et al., Case-control study of genotypes in multiple chemical sensitivity : CYP2D6, NAT1, NAT2, PON1, PON2, and MTHFR, J Epidemiol. 2004 Oct; 33(5):971-78

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