Le Immunodeficienze Primitive e Secondarie
Quando uno o più compartimenti della risposta immune si alterano, sia per motivi genetici provocando le Immunodeficienze Primitive, che per fattori ambientali con le Immunodeficienze Secondarie o Associate, si sviluppa una anomalia o disregolazione del sistema immune (SI) con alterazione e insufficienza dei vari meccanismi di difesa dell’organismo e conseguente estrinsecazione clinica della malattia da deficit del SI, che provoca morbilità e/o mortalità del soggetto predisposto.
La Eziopatogenesi
Un qualsiasi settore o funzione del SI può essere difettoso: cellule, proteine, citochine, ICAM (InterCellular Adhesion Molecule), e particolarmente il circuito DOCK8. L’organismo pertanto diventa suscettibile a infezioni anche da germi saprofiti che trovano una scarsa o assente difesa.
Normalmente l’immunità dura per anni dopo una immunizzazione o una infezione, perché il SI ricorda la forma e l’impronta del patogeno, e continua a produrre anticorpi contro di esso. La resistenza ad un secondo impatto dello stesso patogeno è dovuta alla presenza di linfociti T e B dotati di memoria immunologica, detti memory cells, che hanno origine durante la risposta primaria all’antigene; la risposta secondaria di tipo memorizzato allo stesso antigene si svolge in maniera più rapida e intensa rispetto alla risposta primaria. Di recente si è visto che anche le NK sono capaci di memorizzare: quindi la conservazione della memoria del sistema adattativo si ritrova anche in quello innato.
La Clinica
Immunodeficit Primitivi (IDP)
Si sviluppano senza una patologia causale pre-esistente, e hanno una evidente origine genetica; quanto più a monte le alterazioni intrinseche del SI colpiscono la linea proliferativa dei linfociti, tanto più gravi sono i deficit sia cellulari che umorali.
Tra le IDP sono più frequenti i difetti delle cellule B e della produzione anticorpale; il deficit selettivo di IgA (solitamente asintomatico) può essere presente in un individuo su 400. I deficit delle cellule B costituiscono il 50% delle IDP; i deficit delle cellule T, il 30% ca.; i deficit della fagocitosi il 18%; e i difetti del complemento, il 2%.
Le forme di immunodeficienza primitiva sono ereditarie e si manifestano nei primi mesi dopo la nascita; in alcuni casi, anche questi congeniti, l’immunodeficit diviene clinicamente evidente solo nell’età adulta; poiché molte sindromi presentano un’ereditarietà legata al cromosoma X il 70% di esse colpisce i maschi.
Immunodeficit Secondari o Associati
Le immunodeficienze secondarie sono dovute ad una alterazione e disfunzione del SI in seguito all’insorgenza di patologie diverse alle quali si associano e dipendono dal meccanismo patogenetico innescato dalla malattia di base o da interventi terapeutici.
Il danno è spesso reversibile se la condizione o la malattia di base evolve verso la guarigione. Le immunodeficienze secondarie sono molto più frequenti di quelle primitive; tutte le malattie gravi immunoflogistiche croniche interferiscono in maniera maggiore o minore con il SI.
Pertanto sono causa di deficit secondario: Infezioni varie, Danno renale, Enteropatia proteino-disperdente, Leucemia o linfoma, Mieloma, alcune Terapie farmacologiche, Patologie autoimmune, connettivitica o immunoproliferativa, AIDS, Malattie neoplastiche, Malnutrizione, Enteropatie proteino-disperdenti, Radioterapia, Chemioterapia, Farmaci immunosoppressivi.
Tumori
Durante il continuo rinnovamento e proliferazione delle cellule dell’organismo, alcune (ca. 1:50.000) subiscono delle mutazioni che le rendono antigenicamente diverse dalle cellule normali per la espressione di TAA, Tumor associated antigens, con tendenza a divenire neoplastiche.
Solitamente queste vengono prontamente riconosciute ed eliminate dal SI.
Tuttavia Il tumore può insorgere quando i TAA non sono localizzati sulla membrana cellulare ma sono immersi nel citoplasma e quindi non visibili dal SI, quando questi siano mascherati da anticorpi, o per un difetto del patrimonio genetico dovuto ad errori interni o cause esterne come i virus, anche in assenza di immunodeficit.
Gli antigeni tumorali si dividono in antigeni di superficie, costituiti da glicoproteine, glicolipidi e mucine, in particolare presenti nel glicocalice, che è una zona ricca di carboidrati localizzata tra membrana cellulare e matrice extracellulare; antigeni intracellulari, dove sono al riparo dal SI, evocando una risposta solo quando si liberano, indenni, nell’ambiente circostante per necrosi della cellula; e antigeni dei fluidi extracellulari, che si liberano per un meccanismo di capping o raggruppamento degli antigeni ad un polo cellulare e successivo shedding o distacco dalla membrana cellulare con diffusione nel sangue e nelle urine.
Meccanismi di evasione o escape dei tumori: Il tumore può formarsi e proliferare, sottraendosi al controllo del SI, quando possiede antigeni affondati nella membrana cellulare o nel citoplasma e quindi nascosti; quando i suoi antigeni siano mascherati da una iperproduzione di anticorpi bloccanti gli antigeni neoplastici, che paradossalmente nascondono gli antigeni al SI; quando gli anticorpi legati ai TAA circolanti formano immunocomplessi che per un meccanismo di feedback negativo inducono una soppressione della risposta immune anti-tumore, detto blocco da immunocomplessi, ed infine se il tumore si sviluppa in un sito secluso, ad esempio occhio o encefalo, dove si riscontra una assente o ridotta circolazione dei linfociti.
Malattie Immunoproliferative
Sono forme morbose eterogenee derivanti dalla proliferazione neoplastica di cellule immunoglobulino-poietiche B-linfocitarie con espansione abnorme di un unico clone cellulare e frequente riscontro in circolo di Ig monoclonali.
Principali malattie Immunoproliferative o Gammopatie:
Mieloma multiplo (MM) e Mieloma non secernente, Plasmocitoma solitario (PS), Gammapatia monoclonale, Macroglobulinemia di Waldenstrom (MW), Malattia da deposizione di catene leggere (o catene pesanti), Malattie delle catene pesanti.
La Diagnosi
Lo stato di immunodeficienza, nonostante sia una condizione congenita, in alcuni casi può presentarsi con scarsi sintomi e divenire clinicamente evidente solo nell’età adulta.
- Anamnesi: rappresenta il primo gradino della diagnosi; oltre quella personale è fondamentale una approfondita anamnesi familiare, svolta ad identificare una possibile trasmissione ereditaria, indagando nei consanguinei su malattie simili a quella del paziente, allergie, patologie autoimmuni, tumori insorti precocemente e decessi precoci, possibili reazioni avverse ai vaccini o a terapie antibiotiche e immunoglobuliniche ed eventuali pregressi interventi chirurgici.
È possibile discriminare sul tipo di immunodeficit sulla base dell’agente infettivo in causa; le infezioni sostenute dai principali germi gram-positivi (pneumococchi, streptococchi) sono indicative per una immunodeficienza dei B-linfociti, mentre le infezioni sostenute da virus, funghi e altri microrganismi opportunisti sono significative per una immunodeficienza dei T-linfociti; le infezioni ricorrenti da stafilococchi e da germi gram-negativi indicano un deficit dei fagociti, le infezioni ricorrenti da Neisseria sono caratteristiche di un deficit dei componenti del complemento. - Esame obiettivo: i pazienti affetti da immunodeficit presentano pallore, malessere generale, malnutrizione; eruzioni, vescicole, eczemi, petecchie sulla cute, talvolta alopecia. Nei deficit dei T o B linfociti sono ridotti o assenti linfonodi cervicali e tessuto adenoideo e tonsillare; spesso è presente tosse cronica; frequentemente possono essere presenti epato-spleno-megalia e una massa muscolare diminuita. Sintomi frequenti comprendono la diarrea, il malassorbimento e i difetti di crescita.
- Indagini di laboratorio: è il secondo gradino della diagnostica; In tutti i casi di immunodeficienza, è necessario eseguire oltre ai comuni test di screening anche test avanzati per una esatta classificazione della malattia onde impostare una terapia razionale.
Indagini di primo livello o di screening iniziale:
- Emocromo con formula leucocitaria e conta piastrinica e determinazione dei livelli plasmatici di IgG, IgM e IgA. Se i livelli delle Ig sono inferiori a 200 mg/dl si pone diagnosi di deficit della produzione anticorpale e si procede al secondo livello con la valutazione delle risposte anticorpali nei confronti di uno o più antigeni standardizzati. Va considerato che una ipogammaglobulinemia in un bambino sotto i 2 anni può rientrare in una condizione transitoria (Ipogammaglobulinemia Transitoria dell’Infanzia) che regredisce spontaneamente quando la produzione anticorpale del bambino si normalizza.
Indagini di secondo livello
- Valutazione delle risposte anticorpali specifiche: consiste nella determinazione del titolo anticorpale prima e dopo 3-4 settimane dalla vaccinazione contro il tetano e lo pneumococco; l’indagine è utile per valutare il livello della risposta anticorpale nel paziente.
- Ricerca di Autoanticorpi: nei deficit dei B-linfociti, caratterizzati da una notevole frequenza di fenomeni autoimmuni, si rende necessario effettuare la valutazione dei più comuni autoanticorpi (ANA, FR e altri).
- Dosaggio delle sottoclassi IgG: utile per la diagnosi di alcune forme di difetto immunitario specifico. I livelli delle sottoclassi IgG sono in rapporto all’età del soggetto: il dosaggio va eseguito in bambini al di sopra dei 2 anni di età con infezioni ricorrenti; dopo i 2 anni di età la diagnosi di deficit di una sottoclasse delle IgG si basa su livelli di IgG1<250 mg/dl, di IgG2 <50 mg/dl, di IgG3<25 mg/dl o livelli indosabili di IgG4.
- Dosaggio dei livelli sierici di IgD e IgE: livelli sia elevati sia bassi sono di comune riscontro nelle sindromi da deficit anticorpali parziali. Le IgE sono elevate nel deficit della chemiotassi, nelle immunodeficienze T-linfocitarie parziali, nelle malattie allergiche e nelle parassitosi.
- Biopsia linfonodale: va eseguita quando sia presente una linfoadenopatia.
- Sottopopolazioni linfocitarie: lo studio del fenotipo linfocitario mediante citofluorimetria è utile per quantificare la distribuzione e il numero delle varie sottopopolazioni linfocitarie (CD3, CD4, CD8, CD19, CD16-56), il loro stato di attivazione prima e dopo stimolo (CD38, CD25, CD69, CD40L, HLA-DR) e le popolazioni naïve e memory cells T e B (CD45RO, CD45RA, CD27).
- Blastogenesi o test di linfoproliferazione: consiste nella valutazione in vitro del grado di proliferazione dei linfociti in risposta ad antigeni (risposta specifica) o mitogeni (stimolo non specifico).
- Attività complementare : è il dosaggio dei fattori specifici C3, C4 e CH50 che può mettere in evidenza eventuali alterazioni della cascata complementare; questo test andrebbe eseguito in tutti i pazienti affetti da angioedema ricorrente, malattie autoimmuni, nefrite cronica, infezioni ricorrenti da piogeni.
- Test biochimici: la valutazione della funzionalità dei fagociti si effettua con il test colorimetrico qualitativo e semiquantitativo al nitro blue tetrazolium (NBT test).
Indagini di terzo livello
- Analisi molecolare: l’impiego di avanzate tecnologie di genetica ed immunologia molecolare consente di controllare l’eventuale mutazione di un gene, responsabile della patologia. L’identificazione del difetto genetico esistente a monte della malattia in oggetto può permettere di effettuare una diagnosi definitiva e di conseguenza proporre alla famiglia una consulenza genetica allo scopo di verificare se vi sono i presupposti per sospettare una familiarità alle varie forme di immunodeficit primitive ed identificare i fattori genetici coinvolti nella predisposizione.
La Terapia
La maggior parte delle IDP ha un’origine genetica e dura per tutta la vita; pertanto la gestione dei pazienti affetti da immunodeficienza richiede un impegno costante allo scopo di mantenere uno stato di salute ottimale: questo comporta la protezione del paziente dall’esposizione alle infezioni ed il trattamento delle infezioni con antibiotici considerati in questi casi come farmaci salvavita, da iniziare dopo aver eseguito un tampone faringeo e una emocoltura, che saranno utili in caso di scarsa risposta al farmaco.
Quando esista il rischio di infezioni improvvise a decorso rapidamente progressivo o se altre forme di terapia immunitaria non sono disponibili, si rivela utile la somministrazione ininterrotta di antibiotici a scopo profilattico.
Nei pazienti con immunodeficit affetti da infezioni virali possono essere impiegati utilmente i farmaci antivirali, come l’amantadina o la rimantadina per l’influenza, l’acyclovir per le infezioni erpetiche e la ribavirina per il virus respiratorio sinciziale.
Le immunoglobuline (IG) costituiscono una terapia sostitutiva efficace nella maggior parte delle forme di deficit dei B-linfociti. I preparati di Ig sono disponibili per via endovenosa, per via sottocutanea e infine come combinazione di immunoglobulina e ialuronidasi umana ricombinante con possibilità di somministrazione sottocutanea.
Una correzione completa dell’immunodeficit può essere ottenuta con il trapianto di cellule staminali (trapianto di midollo osseo); nei pazienti con immunità cellulare integra o solo parzialmente compromessa si rende necessaria una immunosoppressione preventiva per evitare il rigetto del trapianto.
Sono stati tentati trapianti di timo fetale, di timo neonatale in coltura, di cellule epiteliali timiche e di fegato fetale con sporadici successi.
In questi soggetti non devono essere impiegati vaccini preparati con microrganismi vivi nei pazienti con immunodeficit dei B- o T-linfociti per evitare l’eventuale sviluppo di una malattia indotta dal vaccino; inoltre nei casi di deficit selettivo di IgA va evitata la somministrazione di IG o di plasma (che possono contenere tracce di IgA), per la possibilità di presenza o insorgenza di anticorpi anti-IgA con conseguenti reazioni avverse.
I farmaci immunostimolanti (levamisolo, isoprinosina), le terapie biologiche (transfer factor, interleuchine, interferoni) e gli ormoni (ormoni timici) sono di scarsa utilità nel trattamento delle immunodeficienze cellulari o fagocitarie.
