L’angioedema
L’angioedema, noto anche come Edema di Quincke, o con il vecchio nome di edema angioneurotico, consiste in un edema localizzato e circoscritto che si sviluppa a livello dei tessuti sottocutanei e della sottomucosa. È causato da un temporaneo aumento di permeabilità vascolare, causata dal rilascio di svariati mediatori vasoattivi.
Oltre alla forma frequente, mediata da un processo allergico, la sua comparsa è stata riportata anche come effetto collaterale di alcuni farmaci, più in particolare degli ACE-inibitori, nonché di certi alimenti. Inoltre, esiste anche una forma ereditaria, dovuta a deficit della proteina ematica C1 esterasi-inibitore. Questa forma viene denominata angioedema ereditario (HAE) ed è dovuta a deficit del C1 inibitore (C1-INH), proteina inibitrice della serin-proteasi (serpina), la cui funzione principale è l’inibizione del sistema del complemento.
Differenze e analogie tra angioedema e orticaria
L’angioedema e l’orticaria sono il risultato dello stesso processo patologico, quindi sono simili per diversi aspetti:
- Spesso entrambe le manifestazioni cliniche coesistono e si sovrappongono: l’orticaria si accompagna ad angioedema nel 40-85% dei casi, mentre l’angioedema può insorgere senza orticaria solo nel 10% dei casi.
- L’orticaria è meno grave, in quanto colpisce solo gli strati superficiali della cute, mentre l’angioedema coinvolge i tessuti sottocutanei profondi.
- L’orticaria è caratterizzata dall’insorgenza temporanea di una reazione eritematosa e pruriginosa in zone del derma ben definite (comparsa di pomfi più o meno arrossati e in rilievo); nell’angioedema la cute appare edematosa rigonfia pastosa e tumefatta, senza pomfi e senza prurito.
Classificazione
La classificazione delle forme di angioedema è stata delineata dalla “Consensus Conference dell’Accademia Europea di Allergia e Immunologia Clinica (30 settembre – 2 ottobre 2012).
A. Angioedema acquisito idiopatico istaminergico (IH-AAE)
È una malattia più rara dell’angioedema ereditario, ed è chiamata istaminergica quando con la continua somministrazione di antistaminico si riesce a bloccare gli eventi ricorrenti della malattia. Sono i mastociti cutanei e/o i basofili presenti nel torrente sanguigno che rilasciano istamina.
Il rilascio di istamina suggerisce la possibilità di un’origine allergica della patologia, da confermare mediante la metodica del Prick-test cutaneo e/o il dosaggio di IgE specifiche. Nel caso in cui non venga individuato uno specifico allergene causale l’angioedema istaminergico è definito idiopatico.
La sintomatologia clinica si sviluppa rapidamente raggiungendo un picco massimo entro le 6 ore, che colpisce principalmente la zona del volto; in genere vengono risparmiate le mucose gastrointestinali e laringee; non esiste un’età specifica d’insorgenza, le crisi sono controllate dagli antistaminici e corticosteroidi e dall’adrenalina in fase di trattamento acuto. Non vi è una storia familiare né vi sono malattie associate.
B. Angioedema acquisito idiopatico non-istaminergico
La prevalenza non è nota. L’esordio avviene molto spesso dopo i 50 anni. I pazienti presentano edemi circoscritti biancastri, non pruriginosi, che persistono per 48-72 ore e ricorrono con frequenza variabile. Gli edemi possono interessare l’apparato digerente, causando un quadro simile a quello osservato nella sindrome da occlusione intestinale, occasionalmente associato ad ascite e shock ipovolemico. L’edema laringeo può esitare nella morte del paziente, con una mortalità del 25% in assenza di un trattamento adeguato con adrenalina. Le cure dentali possono causare l’edema laringeo. Gli edemi facciali costituiscono un potenziale fattore di rischio per il coinvolgimento laringeo.
Gli edemi sono causati da un aumento della permeabilità dei vasi sanguigni in risposta all’aumento dei livelli di bradichina da deficit di C1-INH. L’AAE tipo 1 si associa spesso alle sindromi linfoproliferative, al consumo accelerato di C1-INH e alle malattie autoimmuni, che possono esordire anche diversi anni dopo la comparsa degli episodi iniziali dell’angioedema. L’AAE tipo 2 si associa alla presenza di autoanticorpi anti-C1-INH, che neutralizzano l’attività di C1-INH e sono spesso correlati a una disglobulinemia di origine sconosciuta. L’AAE può essere anche indotta dagli inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (angioedema indotto dagli inibitori del RAAS).
Nel caso dell’angioedema acquisito la carenza di C1 inibitore non è dovuta ad un difetto genetico ma è causata dal consumo di tale proteina. L’angioedema acquisito infatti è spesso associato ad una malattia linfoproliferativa e/o alla presenza di autoanticorpi contro C1 inibitore. Da un punto di vista clinico è simile all’angioedema ereditario. Si differenzia da quello ereditario per quanto riguarda l’età d’insorgenza della malattia; i pazienti affetti da angioedema acquisito diventano sintomatici in età adulta, solitamente dopo i 40 anni e la malattia colpisce circa 1 persona ogni 50.000.
Il genere maschile ne è colpito con una frequenza leggermente maggiore rispetto al sesso femminile, con un’età di esordio tra i 36 e i 42 anni. La durata media dei sintomi è intorno alle 48 ore e la frequenza delle recidive risulta piuttosto elevata, con necessità continua di profilassi con acido tranexamico; dosi fino a 3 g/die di acido tranexamico sono in grado di indurre una prevenzione completa o parziale della malattia.
C. Angioedema acquisito correlato all’inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEI-AAE)
È probabile che la forma sia bradichinina-mediata; l’inibizione dell’enzima ACE, che ha la funzione di trasformare la bradichinina a peptide inattivo, provoca aumento della molecola nel torrente sanguigno.
Questa forma compare con maggiore frequenza nelle donne piuttosto che negli uomini e nei soggetti con un età superiore ai 65 anni. Si manifesta principalmente a livello del viso per poi espandersi alle zone delle labbra, delle palpebre, della lingua, del collo e, infine, delle vie aeree superiori.
D. Angioedema acquisito correlato alla deficienza dell’inibitore C1 (C1-INH-AAE)
Il C1 inibitore (C1-INH) è una proteina inibitrice della serin-proteasi (serpina), la cui funzione principale è l’inibizione del sistema del complemento; in condizioni fisiologiche C1-INH circola nel sangue a livelli di circa 0,25-0,45 g/l. Il gene C1-INH, chiamato C1NH o SERPING1 è localizzato sul cromosoma 11 (11q12-q13.1). Esso ha carattere dominante e una sua mutazione è la causa dell’angioedema ereditario. Come risultato di un difetto genico, i soggetti affetti da HAE producono una quantità insufficiente di C1-INH e/o un C1-INH mal funzionante. Pertanto l’attivazione non voluta del sistema del complemento, dovuta al deficit del suo inibitore C1, provocherebbe rilascio di bradichinina che è alla base dell’angioedema stesso.
Esiste un’altra forma di angioedema ugualmente correlata a deficit dell’inibitore C1 ma di tipo ereditario.
E. Angioedema ereditario con deficienza dell’inibitore C1 (C1-INH-HAE)
L’esordio può avvenire a tutte le età, anche se è più comune durante l’infanzia o l’adolescenza. I pazienti presentano edemi bianchi non pruriginosi circoscritti, che persistono per 48-72 ore e ricorrono con frequenza variabile. Gli edemi possono interessare l’apparato digestivo causando un quadro simile a quello osservato nella sindrome da occlusione intestinale, che si associa a volte ad ascite e shock ipovolemico. L’edema laringeo può essere provocato anche da particolari cure dentali. Gli edemi facciali costituiscono un fattore di rischio per il coinvolgimento laringeo. In assenza di un trattamento adeguato, l’edema laringeo può causare il decesso del paziente, associandosi a un rischio di mortalità del 25%.
Questa forma è molto rara, con una prevalenza minima variabile da 1.09/100,000 a 1.51/100,000. L’esordio può avvenire a tutte le età, anche se è più comune durante l’infanzia o l’adolescenza.
E’ dovuta a mutazioni in uno dei due alleli del gene C1-INH (SERPING1) localizzato sul cromosoma 11. Le anormalità strutturali a carico di questo gene possono essere molteplici ed eterogenee; la mutazione nel gene SERPING1 si traduce in bassi livelli plasmatici dell’inibitore C1 (C1-INH).
C1-INH-HAE si manifesta clinicamente con ricorrenti e localizzati edemi sottocutanei o della sottomucosa, della durata di 2-5 giorni. La cute, le vie aeree superiori e le vie del tratto gastrointestinale sono i distretti più colpiti. L’espressione clinica è piuttosto variabile tra i pazienti ma quasi tutti manifestano forme recidive con dolore addominale causato dall’occlusione intestinale temporanea dovuta ad edema della mucosa.
Sono stati descritti tre tipi di angioedema ereditario:
- Tipo 1 – ridotti livelli di C1-INH (85%);
- Tipo 2 – normali livelli, ma ridotta funzione di C1-INH (15%);
- Tipo 3 – sono assenti anomalie evidenziabili di C1-INH.
I tipi 1 e 2 sono dovuti alle anomalie del gene SERPING1 (11q12-q13-1), che codifica per l’inibitore C1 (C1-INH): il tipo 1 è causato dalla delezione o dall’espressione tronca del gene che causa un difetto quantitativo di C1-INH; il tipo 2 è dovuto a mutazioni puntiformi, che causano un difetto qualitativo di C1-INH. La trasmissione è autosomica dominante e la maggior parte dei casi è eterozigote. Gli edemi sono causati da un aumento della permeabilità dei vasi sanguigni in risposta all’aumento dei livelli di bradichina da deficit di C1-INH.
L’HAE tipo 3 non è dovuto a un deficit di C1-INH, ma si associa a un aumento dell’attività della chininogenasi, che causa un’elevazione dei livelli della bradichina. Come l’HAE 1 e 2, esordisce in genere durante l’infanzia con un peggioramento dei sintomi durante l’adolescenza. A differenza dell’HAE tipo 1 e 2, l’HAE 3 interessa principalmente le femmine e gli attacchi si associano spesso all’aumento dei livelli degli estrogeni (gravidanza, contraccettivi estro-progestinici orali, terapia sostitutiva ormonale), per cui viene anche definito angioedema estrogeno-dipendente ereditario. La malattia è dovuta a una mutazione del gene F12 che codifica per il fattore XII della coagulazione (fattore Hageman). Queste mutazioni causano l’aumento dell’attività del fattore XII (mentre i livelli sierici di C1 inibitore restano normali) e, di conseguenza, della produzione di bradichinina, ma restano da identificare gli altri difetti genetici.
Aspetti generali della patogenesi e terapia dell’angioedema
La via finale comune di sviluppo delle varie forme di angioedema sembra essere l’attivazione della via della bradichinina. Questo peptide è un potente vasodilatatore, che porta al rapido accumulo di liquidi nell’interstizio. Ciò è più evidente a livello del volto, dove il supporto della cute tessuto connettivo è relativamente scarso e l’edema si sviluppa più facilmente. La bradichinina viene rilasciata da vari tipi cellulari, in risposta a numerosi stimoli differenti; è anche un mediatore del dolore.
Vari meccanismi che interferiscono con la produzione o con la degradazione della bradichinina, possono condurre all’angioedema. Gli ACE-inibitori bloccano la funzione della chinasi II, l’enzima che degrada la bradichinina. Nell’angioedema ereditario, la formazione della bradichinina viene causata dall’attivazione continua del sistema del complemento, dovuta al deficit di uno dei suoi principali inibitori, C1 esterasi-inibitore (C1-INH), e alla produzione continua di callicreina, altro processo inibito dal C1-INH. Quest’inibitore della serin-proteasi (serpina) inibisce di solito la conversione di C1 in C1r e C1s, che a loro volta attivano altre proteine del sistema del complemento. Inoltre, inibisce varie proteine della cascata della coagulazione del sangue, sebbene gli effetti della sua carenza sullo sviluppo dell’emorragia e della trombosi appaiano essere limitati.
Sono diversi i farmaci disponibili per il trattamento. E’ importante che il paziente ricorra tempestivamente alla somministrazione di uno di questi farmaci, una volta che la sintomatologia di C1-INH-HAE inizia a manifestarsi. Per assicurare un intervento tempestivo, i pazienti devono essere preparati a gestire una terapia sia per via sottocutanea che endovenosa. Se questo trattamento non fosse sufficiente si rende necessario un trattamento di prevenzione continua con farmaci antifibrinolitici, androgeni attenuati e C1-INH derivati dal plasma.
I casi in cui l’angioedema progredisce rapidamente vanno trattati come emergenza medica, poiché possono comparire ostruzione delle vie aeree e soffocamento. Il tempestivo trattamento con adrenalina, spesso per mezzo di una epi-pen, può salvare vite umane.
