La Sclerodermia e Sindrome Crest
La classificazione delle varie forme di sclerodermia è alquanto confusa a causa della notevole ridondanza di tipi e sottotipi. Qui ci limitiamo alla seguente classificazione:
- Sclerodermia sistemica: diffusa o limitata (sindrome CREST);
- Sclerodermia localizzata divisa in: morphea con indurimento cutaneo a placche singole o multiple, o lineare con lesioni al volto o agli arti simili a cicatrici lineari, tipo “colpo di sciabola”.
Sclerodermia Sistemica (SD)
La sclerodermia sistemica è stata descritta per la prima volta nel 1753 da Carlo Curzio, medico dell’Ospedale degli Incurabili di Napoli.
È una malattia infiammatoria sistemica del tessuto connettivo ad eziologia multifattoriale e patogenesi autoimmunitaria, caratterizzata da una attivazione del sistema immunitario e una vascolopatia periferica diffusa con progressivo accumulo di tessuto fibroso e di altri componenti della matrice connettivale nella cute e in altri organi interni come il polmone, il cuore, il rene e il tratto gastro-intestinale.
La malattia interessa i soggetti di tutte le età, ma esordisce più frequentemente fra i 20 ed i 40 anni. Sono colpite maggiormente le donne, con un rapporto Femmine/Maschi oscillante nei vari studi da un minimo di 3/1 ad un massimo di 15/1. L’incidenza varia da 1 a 19 nuovi casi/milione di persone/anno, e la prevalenza da 20 a 250 casi/milione di persone.
Eziopatogenesi
L’eziologia e la patogenesi della SD non sono state ancora completamente chiarite, tuttavia sono stati evidenziati alcuni fattori predisponenti.
La malattia non è ereditaria, anche se sono stati descritti alcuni casi di SD in componenti della stessa famiglia; ma è possibile l’intervento di una predisposizione genetica poiché sono state segnalate associazioni significative con antigeni del sistema maggiore di istocompatibilità: DR3, DR5, DR1, A1, B8.
Un altro elemento è costituito dalla attivazione disregolata della risposta immune; in questo contesto può avere importanza patogenetica la prevalenza della SD nel sesso femminile, in quanto gli estrogeni avrebbero la capacità di modulare alcune funzioni sia del sistema immune, come amplificare l’attivazione policlonale dei linfociti B e la formazione di autoanticorpi, sia del sistema nervoso centrale, come le funzioni di apprendimento, la memoria, la termoregolazione.
In sintesi la progressione della malattia passa attraverso tre principali meccanismi:
- Alterazione dell’endotelio vasale del microcircolo
Il danno del microcircolo è la lesione più precoce della malattia e non è limitato solo alla cute ma si verifica in tutti gli organi ed apparati (cuore, polmoni, reni, apparato gastroenterico). Questo danno provoca una disfunzione dei vasi che non sono più in grado di regolare l’apporto di sangue nei distretti corporei in rapporto alla temperatura corporea e alle variabili esigenze del momento. L’alterazione del microcircolo si manifesta nella cute delle mani con il fenomeno di Raynaud, mentre negli altri organi provoca una perdita progressiva della funzionalità. - Attivazione del sistema immunitario
Ambedue le sue componenti, cellulare e umorale, sono costantemente attivate soprattutto verso antigeni self. Si verifica pertanto un accumulo di linfociti attivati nei vari tessuti del corpo ed una aumentata produzione di autoanticorpi. In una fase iniziale della malattia si osservano infiltrati linfocitari perivascolari, costituiti essenzialmente da T linfociti, a livello della cute e degli altri organi colpiti e una ipersensibilità al collageno IV; questi reperti depongono a favore di una patogenesi auto-immune cellulo-mediata nei confronti del collageno o di altri costituenti, accompagnata da una risposta immune umorale alterata: iper-γ-globulinemia con iper-IgG, crioglobuline, immunocomplessi e vari autoanticorpi circolanti come fattore reumatoide, anticorpi anti-cardiolipina, anticorpi anti nucleo, anticorpi anticentromero, anticorpi anti topoisomerasi I (anti-Scl-70) il cui ruolo nello sviluppo della malattia non è stato completamente chiarito. - La fibrosi.
Costituisce l’evento finale del danno di organi e tessuti. Normalmente nella cute e negli organi sono presenti i fibroblasti, che producono il collageno, una proteina presente in tutti i soggetti normali che serve a colmare gli spazi tra le cellule e fa parte della matrice extracellulare. Nella SD si verifica una eccessiva produzione e conseguente deposizione di collageno per riempire gli spazi lasciati vuoti dalle cellule distrutte dal danno vascolare e dalle reazioni immunologiche.
La fibrosi, che è la caratteristica più evidente della malattia, costituisce un elemento a valle della cascata patogenetica. Essa è dovuta all’aumentata produzione di collageno (I, III, IV) e di altri costituenti della matrice (fibronectina, glicosaminoglicani) da parte dei fibroblasti.
La stimolazione dei fibroblasti è svolta dalle piastrine e dalle mastcellule: le prime producono molti fattori di crescita come il PDGF (Platelet Derived Growth Factor), che ha una rilevante attività di stimolazione dei fibroblasti e delle cellule muscolari lisce, mentre le mastcellule, presenti in numero elevato nella cute sclerodermica in fase precoce di malattia, producono istamina che stimola la sintesi di collageno e la proliferazione dei fibroblasti e provoca un’azione lesiva dell’endotelio. Inoltre un fattore di crescita, il Transforming Growth Factor beta (TGF-β), prodotto come il PDGF da monociti e piastrine, è in grado di stimolare considerevolmente la sintesi di collageno dei fibroblasti.
Clinica
Le alterazioni del microcircolo con la disfunzione endoteliale e la disregolazione del tono vasomotore rappresentano la tappa patogenetica iniziale che porta alla deposizione eccessiva di collagene a livello cutaneo oltre che in altri organi.
Le alterazioni del microcircolo compaiono precocemente e danno origine al fenomeno di Raynaud che costituisce il sintomo d’esordio pressoché costante della sclerosi sistemica, e può precedere anche di molti anni il manifestarsi dei primi sintomi della malattia; esso consiste in una crisi acroasfittica delle estremità degli arti e si manifesta con una iniziale prima fase caratterizzata da pallore cutaneo (fase ischemica), seguita da una fase di cianosi dovuta a vasoparalisi ed infine una fase iperemica con finale arrossamento per ripresa della circolazione normale; può essere inoltre accompagnato da dolore (più o meno intenso) e parestesie. Di solito la manifestazione è scatenata dall’esposizione al freddo, da brusche variazioni di temperatura, da stimoli meccanici ripetuti (come vibrazioni) o anche da stress emotivi.
Il fenomeno di Raynaud si manifesta in prevalenza alle dita delle mani, ma può anche interessare quelle dei piedi e, meno frequentemente, il naso, le orecchie e la lingua così come altri organi.
Il fenomeno di Raynaud non è esclusivo della SD, ma è presente anche in numerose altre connettiviti come lupus eritematoso sistemico, polimiosite/dermatomiosite, artrite reumatoide, sempre come sintomo iniziale o di accompagnamento.
L’aumento di consistenza della cute (sclerodermia) costituisce l’aspetto clinicamente più evidente della malattia. In una piccola percentuale di pazienti esso non è presente, e quindi si parla di un quadro di “SD sine sclerodermia”.
Le alterazioni cutanee della SD sono suddivise in tre fasi evolutive: edematosa, indurativa o sclerotica, atrofica.
La fase edematosa può anche essere assente in alcuni pazienti. L’edema, quando è presente, interessa le dita, le mani e/o i piedi, e può estendersi a parti prossimali degli arti e del volto. La cute è aumentata di spessore e di consistenza, tesa e lucida. I solchi sono spianati. È un edema duro che non presenta il fenomeno della fovea o affossamento.
Nella fase sclerotica la cute è aumentata di consistenza, tesa, aderente ai piani sottostanti, a tratti translucida. I peli sono diradati o assenti. La sclerosi è variamente estesa nei pazienti dei diversi sottogruppi di SD raggiungendo la massima estensione nello spazio di 2-3 anni dalla sua comparsa. L’aumento di consistenza della cute raggiunge gradi diversi nei vari pazienti ed in ciascun paziente nelle varie parti del corpo.
In questa fase il paziente presenta un aspetto tipico: l’espressione mimica del volto è alterata con deformazione dei lineamenti, le labbra sono assottigliate (microcheilia), l’apertura della rima orale è ridotta (microstomia); a distanza di anni si verificano aspetti di mento corrugato e di labbra a “borsa di tabacco”. Nelle regioni articolari e periarticolari, a causa della adesione della cute ai tessuti sottostanti, si realizzano contratture in flessione alle mani (aspetto ad “artiglio”), ai gomiti, e alle altre articolazioni. In queste zone la pressione esercitata dall’osso sottostante sulla cute tesa, in occasione di eventuali traumatismi, possono comparire lesioni ulcerative, suscettibili di sovrainfezioni. Le lesioni cutanee, soprattutto sulle estremità delle dita delle mani e dei piedi, sono di solito di piccole dimensioni, ma possono essere anche più o meno estese e frequentemente multiple, rappresentano uno dei sintomi più dolorosi e invalidanti della SD; le ulcere della SD, oltre ad essere notevolmente dolorose, possono provocare una disabilità funzionale che incide notevolmente sulle attività quotidiane e lavorative.
La fase atrofica interviene più tardivamente e si accompagna a lassità, fragilità e diminuzione di consistenza della cute e alla ricomparsa dei peli. In alcuni pazienti possono manifestarsi delle chiazze che ricordano la vitiligo alternate a zone iperpigmentate oppure una colorazione brunastra diffusa (melanodermia).
È molto frequente il reperto di teleangectasie che si manifestano più abitualmente a carico del volto e della parte superiore del torace, ma possono essere colpiti anche altri distretti cutanei e le mucose. A livello del vallo dell’unghia è frequente il reperto di teleangectasie cosiddette cuticolari. Nella SD compaiono delle calcificazioni ossee, intra- e sottocutanee, con dimensioni variabili, ma sicuramente maggiori nella sindrome CREST. Le calcificazioni possono provocare un’infiammazione molto dolorosa nei tessuti si depositano, fino alla ulcerazione della cute infiammata con fuoriuscita di materiale calcareo. Di solito non sono manifesti clinicamente, ma vengono evidenziate con l’indagine radiologica.
La SD è una malattia invalidante che compromette la qualità di vita e le capacità funzionali del paziente, con conseguente sviluppo di disabilità; ha anche un impatto notevole sulla sfera emotiva e sul benessere psicologico a causa delle modificazioni dell’aspetto fisico legate alla sclerosi cutanea, all’atrofia muscolare e alle contratture articolari.
Diagnosi
Diagnosi Clinica
La diagnosi di SD è piuttosto semplice nelle fasi di malattia conclamata, in cui l’impegno sclerotico della cute coesiste con il fenomeno di Raynaud e con manifestazioni o reperti indicativi di un interessamento degli organi interni.
Attualmente viene effettuata in base ai Criteri ACR/EULAR 2013 che richiedono la presenza di sclerosi cutanea prossimalmente alle articolazioni metacarpofalangee o metatarsofalangee; l’ispessimento della cute nella parte mediana delle dita sarebbe il criterio principale per la diagnosi di SD, indipendentemente da altre caratteristiche. In assenza di questo criterio, dovrebbero essere valutati altri sette elementi per ottenere una classificazione della patologia: ispessimento cutaneo delle dita, lesioni dell’estremità delle dita, teleangectasie, presenza di capillari con morfologia anomala a livello della plica cutanea, ipertensione arteriosa polmonare e/o malattia polmonare interstiziale, fenomeno di Raynaud e presenza di anticorpi anti topoisomerasi I (anti-Scl-70).
Diagnosi di laboratorio
Gli anticorpi anti topoisomerasi I (anti-Scl-70) sono indicativi per la identificazione della malattia. Questi autoanticorpi, pur non presentando un sicuro significato patogenetico, sono utili per la diagnosi e la classificazione della malattia e vengono ampiamente utilizzati nella pratica clinica.
Indagini strumentali
La capillaroscopia: le alterazioni morfologiche che accompagnano la progressione del danno microvascolare nella SD si possono suddividere in tre stadi:
- Early pattern o iniziale, caratterizzato da un piccolo numero di capillari giganti e da microemorragie capillari con distribuzione capillare conservata.
- Active pattern con presenza di capillari giganti e microemorragie e una moderata perdita di capillari. I capillari appaiono lievemente ramificati e l’architettura globale della rete è parzialmente disorganizzata.
- Late pattern si verifica nello stadio più avanzato della malattia in cui si osservano perdita di capillari e sviluppo di estese aree avascolari con presenza di capillari arborizzati e ramificati come risultato della angiogenesi.
Ancora oggi, la SD è la patologia del tessuto connettivo con la prognosi peggiore e molto grave, con alta incidenza di mortalità per lo più conseguente a complicanze cardiache e polmonari (cuore polmonare cronico, aritmie, infarto) o complicanze renali quali la nefropatia sclerodermica che porta a morte per ipertensione o insufficienza renale.
Terapia
Al momento non esiste una cura definitiva per la SD, ma sono disponibili alcuni trattamenti sintomatici che possono rallentare il decorso clinico, alleviare i sintomi e migliorare la qualità di vita del paziente spesso seriamente compromessa.
I FANS o il cortisone vanno utilizzati per trattare i processi infiammatori degli apparati articolare, cutaneo e respiratorio.
In una fase precoce può essere utile l’Idrossiclorochina (Plaquenil per contrastare la riduzione della rima articolare e l’infiammazione.
Per quanto riguarda l’impiego degli immunosoppressori la ciclofosfamide sembra essere molto efficace; da alcuni anni viene utilizzato l’immunosoppressore tacrolimus e il modulatore immunitario talidomide, un inibitore della produzione del TNF-α.
La vascolopatia, periferica o organo-specifica può essere trattata, in rapporto al quadro clinico del paziente con: antitrombotici (cardioaspirina o pentossifillina), calcio-antagonisti per prevenire la vascolopatia digitale), prostanoidi o inibitori delle prostaglandine per le ulcere digitali e l’ipertensione polmonare.
I farmaci utilizzati per la loro attività antifibrotica sono: l’interferone-γ, l’isomero D della penicillammina, il tranilast, derivato dell’acido antranilico, l’halofuginone, un inibitore della sintesi del collagene tipo I, il più recente inibitore chinasico imatinib.
Recentemente è stato tentato il trapianto di cellule staminali, che potrebbe a lungo termine produrre benefici per il paziente.
Sindrome Crest
La sindrome CREST (SC), una volta denominata sindrome di Thibierge-Weissenbach, è la forma limitata della SD. L’acronimo inglese CREST è formato dalle iniziali dei principali segni clinici (Calcinosis, Raynaud’s phenomenon, Esophageal dysmotility, Sclerodactyly, and Teleangiectasia), cioè Calcinosi, fenomeno di Raynaud, alterazioni della motilità Esofagea, Sclerodattilia e Teleangectasia.
La prevalenza è stimata in circa 1 su 12.500 persone. Nel sesso femminile si riscontra una maggiore predisposizione alla malattia con un rapporto femmine/maschi di 4:1; l’esordio della SC avviene di solito tra i 40 e i 50 anni.
Eziopatogenesi
I meccanismi eziopatogenetici sono similari a quelli riportati per la SD diffusa. La malattia è dovuta a una reazione autoimmune che coinvolge i fibroblasti e provoca un’iperproduzione di collagene e la sua deposizione in quantità rilevanti negli spazi extra-cellulari. In alcuni casi, la malattia può essere secondaria all’esposizione ad agenti chimici (silice, solventi, idrocarburi).
Clinica
I pazienti presentano almeno tre dei cinque sintomi considerati nella sigla CREST. Il sintomo più comune è il fenomeno di Raynaud che spesso è il primo a manifestarsi, mentre gli altri compaiono qualche anno dopo.
Quasi sempre è colpita solo la cute delle dita delle mani e dei piedi e del viso; la cute appare lucida e tesa oltre l’osso sottostante, rendendo difficile piegare le dita o aprire la bocca; la calcinosi coinvolge di preferenza gli arti e le aree peri-articolari. Le ossa delle dita si assottigliano (sclerodattilia) iniziando di solito dalle estremità distali delle dita con la possibilità di insorgenza di ulcere digitali. Le teleangectasie, piccole macchioline arrossate sulla pelle delle dita, del viso o all’interno delle bocca, sono presenti soprattutto sulle mani, sul viso e sulle labbra.
Si osservano frequentemente dei piccoli depositi di calcio (calcinosi) sotto la cute, sui gomiti, ginocchia e dita, che a volte possono infettarsi.
Il reflusso gastro-esofageo e la disfagia sono provocati dall’alterazione della motilità gastroesofagea; il cattivo funzionamento dei muscoli dell’esofago superiore e inferiore può rendere difficile la deglutizione e permettere agli acidi gastrici di refluire, con conseguente infiammazione e cicatrizzazione dei tessuti esofagei.
Nel 30-40% circa dei pazienti si verifica una fibrosi polmonare e nel 10% circa dei casi è presente ipertensione arteriosa polmonare.
Diagnosi
La diagnosi si basa sui segni clinici caratteristici e sull’individuazione della microangiopatia con capillari ingranditi alla capillaroscopia. Gli esami del sangue evidenziano nell’80% dei casi caratteristici autoanticorpi anti-centromeri (ACA: Anti-Centromere Antibodies) che sono gli anticorpi specifici della Sindrome CREST.
La gravità della malattia può essere stabilita con la TAC, l’elettrocardiogramma, l’ecocardiografia, le radiografie delle mani e la fibroscopia esofagea e gastrica. La diagnosi differenziale va posta con la sindrome di Sharp, il lupus eritematoso sistemico, la sindrome da antifosfolipidi e la poliartrite nodosa.
Terapia
Non esiste una vera e propria cura definitiva per questa patologia, così come per la SD diffusa, ma è possibile intervenire sui sintomi mediante somministrazione di farmaci immunosoppressori per limitare l’infiammazione dei tessuti coinvolti.
Particolarmente utili sono i trattamenti sintomatici, che agiscono sul sistema vascolare, gastrointestinale, cardiaco, renale e le terapie fisiche, finalizzati a mantenere e sostenere il tono muscolare e la funzionalità articolare.
Sebbene una soluzione terapeutica per la sclerodermia non esista ancora, la ricerca mira a identificare nuovi potenziali bersagli terapeutici e, di conseguenza, nuove opzioni di trattamento e di cura. Sono ancora in fase di sviluppo e perfezionamento gli anticorpi monoclonali diretti contro il TGF-β, una delle principali citochine coinvolte nel processo fibrotico.
Il fenomeno di Raynaud può essere trattato con inibitori dei canali del calcio e il reflusso gastrico con inibitori della pompa protonica (molecole che riducono l’acidità dei succhi gastrici). Può essere necessaria la resezione chirurgica della calcinosi, se è grave. Sono utili basse dosi di corticosteroidi associate agli immunosoppressori, nel caso di fibrosi polmonare progressiva.
È necessario un follow-up regolare dei pazienti effettuando anche indagini funzionali del polmone e l’ecocardiografia. L’ipertensione arteriosa polmonare viene trattata con vasodilatatori polmonari. La prognosi della sindrome CREST è relativamente buona, con una lunga durata della malattia (>10 anni). Tuttavia, l’ipertensione arteriosa polmonare può creare delle complicazioni e peggiorare la prognosi. In alcuni pazienti può insorgere una fibrosi polmonare grave.
Più recentemente, è stata dimostrata l’utilità della somministrazione endovenosa di analoghi delle prostacicline. In alcuni casi selezionati, è stato tentato il trapianto di midollo autologo con cellule staminali periferiche.
