CHE COS’È L’AMILOIDOSI?
L’amiloidosi è un disordine ereditario o acquisito, provocato da un anomalo ripiegamento (folding) delle proteine.
Non si tratta di una singola entità patologica dal momento che, sul piano clinico, l’amiloidosi si manifesta con un insieme di malattie tutte caratterizzate dalla deposizione extracellulare, nei tessuti e negli organi, di materiale proteico anomalo, chiamato amiloide per avere caratteristiche simili a quelle dell’amido.
Se in condizioni normali le proteine, che derivano dall’aggregazione di più aminoacidi, si piegano in assetto tridimensionale così disponendosi a svolgere molteplici funzioni intracellulari, nello spettro dei quadri patologici inclusi nell’amiloidosi si assiste ad un anomalo ripiegamento delle proteine, con conseguente loro disgregazione e successivo accumulo della sostanza amiloide nei tessuti. Tale sostanza non si degrada con facilità e, così, porta nel tempo al malfunzionamento degli organi e dei tessuti nei quali si deposita.
Le deposizioni sono rappresentate da frammenti proteici o da intere proteine a ridotto peso molecolare che, quando male assemblate, non vengono degradate dai proteosomi e cioè dai sistemi che normalmente all’interno delle cellule provvedono al processo di distruzione delle proteine, ma si accumulano all’esterno delle cellule.
L’ORIGINE E LE CAUSE DELL’AMILOIDOSI
All’origine delle amiloidosi vi è un anomalo ripiegamento strutturale di proteine autologhe e dunque appartenenti allo stesso organismo, per quanto tra loro non correlate. Quest’anomalia, nota come misfolding, porta all’aggregazione del materiale proteico alterato in fibrille insolubili che si depositano nei tessuti extracellulari in modo particolarmente stabile, resistente alla disgregazione tipica dei fisiologici processi di proteolisi, causando disfunzione degli organi interessati.
La sostanza amiloide non è amorfa, ma ha una struttura composta di più filamenti β, fibrille insolubili ravvicinate e collegate tra loro da ‘legami idrogeno’ che formano una struttura molto compatta; per questo motivo la malattia viene anche indicata con il termine β-fibrillosi.
Finora si conoscono ben 24 diverse proteine (o peptidi) in grado di dare origine a questo materiale fibrillare. Sebbene tali proteine differiscano tra loro nella sequenza degli aminoacidi dai quali esse stesse sono composte, il loro scheletro strutturale assume sempre la medesima configurazione spaziale a “foglietto β” pieghettato. È possibile distinguerle in proteine normali che, quando prodotte in eccesso, hanno una tendenza spontanea ad assemblarsi impropriamente aggregandosi in fibrille, e proteine mutate che sono strutturalmente instabili ed inclini a un folding difettoso con successiva aggregazione.
Si distinguono diversi tipi di amiloidosi in base al tipo di proteina chiamata in causa. I più noti sono:
- Amiloidosi primaria [AL] – È spesso conseguenza di gammopatie monoclonali e può associarsi a mieloma multiplo o ad altri disordini proliferativi dei linfociti B; è dovuta alla deposizione di catene leggere (lamba e kappa) delle immunoglobuline derivate da plasmacellule monoclonali.
- ) Amiloidosi AH – È una forma molto rara, dovuta alla deposizione di catene pesanti (gamma) delle immunoglobuline derivate da plasmacellule monoclonali.
- Amiloidosi Aβ2M – si osserva nei pazienti sottoposti per lungo tempo a emodialisi ed è dovuta alla deposizione nei tessuti di β2m che è una normale proteina del siero, parte del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC).
- Amiloidosi secondaria o acquisita [AA] – E’ dovuta alla deposizione di proteine non immunoglobuliniche sintetizzate nel fegato come risposte di fase acuta e può svilupparsi come complicazione di varie malattie che causano una condizione infiammatoria persistente (tubercolosi, artrite reumatoide, lebbra e febbre mediterranea familiare) e di alcuni tumori (carcinoma a cellule renali).
- Amiloidosi ereditaria [ATTR] – E’ una condizione patologica rara dovuta alla deposizione di transtiretina, forma mutante della normale proteina del siero (secreta dal fegato deputata al trasporto degli ormoni tiroidei), come nella polineuropatia amiloide familiare (FAP). Queste mutazioni interessano specifiche proteine del sangue (proteina transtiretina, TTR) e possono essere ereditate con modalità autosomica dominante.
I SINTOMI DELL’AMILOIDOSI
La sintomatologia dipende dagli organi che sono interessati dall’accumulo dell’amiloide, oltre che dal tipo di amiloidosi.
Le manifestazioni più comuni delle amiloidosi sistemiche sono legate al coinvolgimento del rene e del cuore da parte della malattia e possono rendersi evidenti con edemi a carico delle gambe o anche del volto e delle palpebre, difficoltà nella respirazione e facile affaticabilità.
L’ecocardiogramma può mettere in evidenza l’interessamento cardiaco, mentre i valori della proteinuria unitamente all’alterazione di alcuni parametri ematici, come la iper-creatininemia e la iper-colesterolemia, evidenziano l’interessamento renale.
Possono essere rilevati ingrossamento di fegato e milza (epato-splenomegalia), ipotensione arteriosa (talvolta molto severa fino al collasso con perdita di coscienza), scarso o assente appetito e calo del peso corporeo, alterazione della sensibilità alle mani e ai piedi e diarrea. Poiché queste manifestazioni si riscontrano spesso in altre patologie più comuni è fondamentale una accurata diagnostica differenziale.
Più raramente, a questa sintomatologia si può aggiungere l’aumento di dimensioni della lingua, la comparsa di macchie di colore rosso-porpora sulla pelle del volto (specie intorno agli occhi) e del collo.
LA DIAGNOSI DELL’AMILOIDOSI
Il primo passo per la diagnosi di amiloidosi consiste nell’identificazione dei depositi di amiloide mediante una specifica colorazione su un campione di tessuto (di solito grasso periombelicale). L’eventuale sostanza amiloide, sottoposta a colorazione con Rosso Congo, assume una caratteristica birifrangenza color verde mela all’osservazione al microscopio ottico a luce polarizzata; tale tecnica presenta una sensibilità di circa l’80%.
Se questo primo approccio dovesse non essere conclusivo, si passa alla biopsia di una ghiandola salivare minore labiale o, in alcuni casi selezionati, si può eseguire una biopsia degli organi eventualmente interessati dall’amiloidosi.
Il secondo passo consiste nel riconoscimento della proteina responsabile, ciò che permette di impostare una terapia precisa e puntuale a seconda del tipo di amiloidosi.
LA TERAPIA DELL’AMILOIDOSI
La terapia deve essere adattata alle varie forme di amiloidosi, tenendo in considerazione le condizioni di base e le manifestazioni cliniche degli organi o dei distretti colpiti. Purtroppo, i protocolli terapeutici per ridurre o controllare i sintomi e le complicazioni della malattia si associano, nella maggior parte dei casi, ad un modesto successo. Non esiste un trattamento relativo ai depositi di amiloide, pertanto la terapia consiste soltanto nell’eventuale soppressione della disfunzione plasmacellulare, con misure di supporto per sostenere e cercare di conservare la funzione dell’organo.
La somministrazione di sostanze come colchicina, prednisone, diflunisal può essere utile per controllare la malattia, per la cui regressione sono stati anche eseguiti, in casi selezionati, autotrapianti di cellule staminali.
Nei casi in cui i tessuti siano maggiormente danneggiati, si effettua il trapianto dell’organo in colpito, cercando di eliminare il sito in cui viene prodotta la proteina mutante.
