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Sindrome di Churg Strauss (CSS)

Sindrome di Churg Strauss (CSS)

Questa malattia prende il nome da Jacob Churg e Lotte Strauss che l’hanno descritta per la prima volta nel 1951. È una malattia rara autoimmune sistemica che interessa i vasi di piccolo e medio calibro ed è caratterizzata da infiltrati eosinofili a livello tissutale, granulomi eosinofili extravascolari, eosinofilia periferica, asma, rinite allergica; è dovuta ad un anomalo aumento dei leucociti eosinofili con infiammazione dei vasi sanguigni (vasculite necrotizzante) e alla comparsa di anticorpi anti-citoplasma detti ANCA (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies), diretti contro antigeni del citoplasma dei granulociti neutrofili. È anche conosciuta come granulomatosi allergica o angiosi allergica.

Presenta una prevalenza di 0,75-1,3/100.000 con una maggior frequenza nei pazienti asmatici con un background di atopia (circa 1/15.000). L’età d’esordio oscilla tra 15 e 70 anni e colpisce prevalentemente i maschi nella fascia di età compresa fra la terza e la sesta decade. La comparsa della CSS si associa spesso al peggioramento dell’asma.

 

 

Enziopatogenesi

 

Non si conosce l’esatta eziologia della CSS ma questa sindrome sembra causata da un processo autoimmune, per la presenza di manifestazioni allergiche, di immuno-complessi, di attivazione delle cellule T e di una alterata immunità umorale, con aumento delle IgE e in alcuni casi dei fattori reumatoidi. Nella maggior parte dei pazienti sono presenti anticorpi anticitoplasma dei neutrofili detti ANCA (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies).

 

Questi autoanticorpi, prevalentemente del tipo IgG, diretti contro antigeni localizzati nel citoplasma dei granulociti neutrofili, sono sintetizzati dai linfociti B e T del sistema immune che, per una alterazione della tolleranza immunologica, non riconosce come self alcune proteine presenti nei neutrofili come la mieloperossidasi (MPO) e la proteinasi 3 (PR3).

Gli anticorpi ANCA, dimostrabili mediante tecniche di immunofluorescenza, si suddividono in base al loro principale antigene bersaglio in due classi: c-ANCA e p-ANCA.

  • I c-ANCA sono diretti contro la proteinasi 3 (PR3) e si dispongono nella cellula secondo un disegno di tipo granulare diffuso nel citoplasma.

 

  • I p-ANCA sono diretti contro la mieloperossidasi (MPO) e si legano nella cellula bersaglio intorno al nucleo con un pattern perinucleare.

 

Il processo che porta alla produzione degli ANCA non è completamente conosciuto. È probabile che esista una predisposizione genetica, verosimilmente legata a geni coinvolti nella regolazione immunitaria, ma con il contributo di fattori ambientali; è stato recentemente dimostrato che il gene HLA-DRB4 rappresenta un fattore di rischio genetico per l’evoluzione della CSS ed è probabilmente legato allo sviluppo delle manifestazioni vasculitiche della malattia.

 

È possibile che eventuali superantigeni microbici, molecole espresse da batteri e altri microorganismi sviluppatisi in seguito ad una infezione, a causa di un eventuale mimetismo molecolare o di qualche anomalia della tolleranza immunitaria, possano stimolare la risposta immune mediante l’attivazione dei linfociti T con conseguente produzione di ANCA che si rivolgono contro le proteine dei neutrofili. Un ruolo indipendente o adiuvante in questa attivazione può essere svolto dal TNF (tumor necrosis factor).

Gli ANCA possono provocare l’adesione dei neutrofili alle cellule endoteliali vascolari con conseguente danno endoteliale vascolare di tipo litico. Il legame dei neutrofili alla superficie endoteliale si verifica per azione delle molecole di adesione mediata dalle citochine (IL adhesion molecule-1, endothelial-leukocyte adhesion molecule-1).

L’apoptosi, o morte cellulare programmata, è fondamentale per i neutrofili, come per molti altri tipi cellulari, per controllare la durata della risposta infiammatoria precoce e ridurre il danno tissutale indotto dagli stessi neutrofili. Una espressione anomala del recettore cellulare CD95 (cluster of differentiation 95), detto anche FAS receptor (FasR), recettore che regola l’apoptosi o morte cellulare programmata, potrebbe essere implicata nella patogenesi della CSS.

 

Infatti gli ANCA potrebbero svilupparsi in seguito ad una apoptosi inefficace con aumento del numero dei neutrofili, o ad una rimozione incompleta dei frammenti cellulari residui dopo l’apoptosi, con esposizione al sistema immunitario di molecole normalmente segregate all’interno della cellula e quindi considerate come non-self. Questa ipotesi spiegherebbe come sia possibile la formazione di anticorpi contro antigeni intracellulari, come quelli che costituiscono il bersaglio degli ANCA.
Una volta che la CSS entri nella fase di vasculite necrotica i cloni di linfociti T-CD8 citotossici attivati diventano più numerosi degli eosinofili e predominano nel processo immunoflogistico; anche i linfociti B-CD20 possono prendere parte all’essudato infiammatorio dando orgine a depositi di immunoglobuline IgG e IgE.

 

Le citochine partecipano sicuramente a questa processo autoimmune; i pazienti con CSS presentano livelli sierici di interferone-α (IFN-α) e interleuchina 2 (IL-2) notevolmente aumentati con moderato aumento di tumor necrosisi factor-α (TNF-α) e interleuchina1-β (IL-1-β).

 

L’aumento della concentrazione di interleuchina 6 (IL-6) sierica sembra precedere la comparsa dei fattori reumatoidi che possono rappresentare la spia dell’insorgenza di una riacutizzazione della CSS; pertanto la citochina IL-6 potrebbe assumere il ruolo di un importante fattore scatenante. I fattori reumatoidi sono soprattutto di classe IgG e IgM, piuttosto che IgA o IgE.

 

 

La Clinica

Clinicamente la CSS é stata suddivisa in tre fasi:

 

  • Prima fase – allergica, che può persistere per molti anni, caratterizzata da asma che di solito insorge in pazienti che non presentano storia di atopia con o senza rinite allergica e poliposi nasale;

 

  • Seconda fase – eosinofila, contraddistinta da eosinofilia nel sangue periferico e infiltrazione eosinofila dei tessuti, con o senza granulomi, con un quadro simile all’eosinofilia polmonare (sindrome di Loeffler), alla polmonite eosinofilica cronica o alla gastroenterite eosinofila;

 

  • Terza fase – vasculitica, in cui predominano i sintomi e le manifestazioni cliniche dovute al processo vasculitico di diversi organi e apparati che può coinvolgere i polmoni, il cuore, il sistema nervoso periferico, il fegato, i linfonodi, i muscoli e la cute (implicata in oltre i due terzi dei pazienti). Durante questa fase possono persistere le manifestazioni allergiche (spesso attenuate), ma il quadro clinico è caratterizzato essenzialmente dalla neuropatia periferica, dalle lesioni cutanee e dalla glomerulonefrite.

 

Le varie fasi non presentano una sequenza costante, ma si possono sovrapporre o alcune mancare del tutto.

 

 

La Diagnosi

 

DIAGNOSI CLINICA

La diagnosi clinica della CSS si basa su almeno quattro delle seguenti sei caratteristiche: asma, eosinofilia, neuropatia, infiltrati polmonari, anomalie dei seni paranasali, vasculiti eosinofile.

 

ESAMI DI LABORATORIO

Nella CSS si osserva un aumento degli indici di flogosi aspecifica come la VES e la PCR e una possibile anemia; ma il reperto caratteristico della CSS è un’eosinofilia superiore al 10%, che può arrivare al 75% nella formula leucocitaria periferica. L’eotassina-3 è significativamente aumentata nei pazienti con SCS in fase attiva con una specificità del 98,6% e una sensibilità del 85,5%.

È frequente un aumento delle IgE totali, mentre le IgE specifiche per i comuni allergeni sono positive solo in pochi pazienti. Si riscontra un aumento della proteina cationica degli eosinofili e, meno frequentemente, una positività del fattore reumatoide.

 

Anticorpi citoplasmatici antineutrofili

In gran parte dei pazienti sono presenti gli anticorpi citoplasmatici antineutrofili perinucleari (pANCA) e citoplasmatici (cANCA), utili per la diagnosi di questa malattia.

Esistono almeno sei antigeni ANCA tuttora identificati; la maggior parte di questi antigeni sarebbero enzimi che risiedono nei granuli primari dei neutrofili e cioè la mieloperossidasi, (MPO), la serina proteasi 3 (PR3), l’elastasi, la lattoferrina, la catepsina G e la proteina cationica 57 (CAP-57).

Nel 70% circa dei casi con CSS clinicamente accertati sono presenti gli anticorpi pANCA (diretto contro la mieloperossidasi) come depositi perinucleari dall’aspetto di granuli azzurrofili. Il titolo dei pANCA si correla con la severità della malattia: la riduzione del titolo è un indicatore del successo di un trattamento con immunosoppressori mentre l’aumento del titolo è indicativo di un aggravamento della malattia. Il titolo anticorpale degli ANCA si misura solitamente con metodica ELISA o con l’immunofluorescenza indiretta.

 

La ricerca e lo studio del gene HLA-DRB4 può essere un valido aiuto nella diagnosi della CSS.

 

 

La Terapia

Per la sindrome di Churg-Strauss non vi è una terapia prestabilita, ma alcuni farmaci possono essere utili per ottenere una remissione anche in casi con sintomi gravi; certamente si può ottenere un buon risultato e un ridotto rischio di complicanze se la sindrome viene diagnosticata e trattata precocemente.

 

Il trattamento dei pazienti con forme lievi della malattia consiste nella somministrazione di glucocorticoidi in monoterapia. Il prednisone è il farmaco più comunemente usato, a dosi elevate per tenere i sintomi sotto controllo il più presto possibile; la terapia con corticosteroidi ad alte dosi ottiene in genere una buona risposta, ma poiché alte dosi di corticosteroidi possono causare gravi effetti collaterali si dovrà diminuire gradualmente la dose fino a raggiungere la dose minima che permetta di tenere la malattia sotto controllo.

 

Nei pazienti affetti dalle forme più aggressive della malattia può essere necessario associare un immunosoppressore come la ciclofosfamide o l’azatioprina per evitare le recidive in seguito alla riduzione di cortisone o alla sua sospensione. Il trattamento con INF-α è efficace nei pazienti refrattari all’associazione tra glucocorticoidi e ciclofosfamide. In molti casi La terapia basata sull’impiego degli steroidi in combinazione con farmaci immunosoppressori ha modificato l’evoluzione e la prognosi della malattia.

 

Nelle forme più gravi e resistenti al prednisone è stata utilizzata la somministrazione di Immunoglobulina per via endovenosa (IVIG per infusione mensile; l’IVIg è il meno violento dei trattamenti utilizzati per la sindrome di Churg-Strauss e gli effetti collaterali più comuni sono sintomi simil-influenzali, che di solito durano solo un giorno o due.

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