Le interazioni CoViD – Microbiota, Collinsella e altri batteri intestinali

Il 42° numero di Risposta ImmunITALIA, la rubrica settimanale in cui il prof. Minelli risponde alle domande dei pazienti, è dedicato ai recenti studi che stanno indagando la correlazione tra la presenza di alcuni batteri benefici nel nostro intestino e il tasso di mortalità associato all’infezione da SARS-CoV-2, con l’obiettivo di spiegare i meccanismi che regolano la comunicazione “intestino-polmoni” e le nuove scoperte utili per combattere il coronavirus.

Nel tentativo di far fronte a un evento pandemico senza precedenti, la comunità scientifica appartenente a tutte le aree di ricerca continua freneticamente a indagare su molti aspetti inerenti all’eziologia, all’infezione, alle dinamiche di propagazione, alla diagnosi, alla terapia e alla prevenzione.

Sul fatto che la CoViD sia una malattia sistemica non abbiamo mai avuto dubbi. Tante e diverse sono, infatti, le manifestazioni extra-respiratorie di tale patologia, tra le quali vanno certamente menzionate quelle gastrointestinali. Ed è soprattutto in quest’ultimo apparato che alberga il microbiota – la vecchia “flora batterica” –, considerato oramai “organo nell’organo”, vitale per lo sviluppo e il buon funzionamento del sistema immunitario e per i meccanismi di regolazione dell’intero organismo umano.

La disbiosi intestinale, cioè un cambiamento nella composizione e nella funzione del microbiota, è stata ampiamente collegata ad alterazioni delle risposte immunitarie e al conseguente rischio di sviluppare diverse malattie.

Ma come può il microbiota intestinale influire sull’insorgenza di patologie virali che riguardano le vie respiratorie?

In realtà il ruolo del microbiota intestinale nell’influenzare le malattie polmonari è ben noto. È anche noto, per contro, che le infezioni da virus respiratorio provocano alterazioni del microbiota intestinale. In effetti, anomalie del microbiota sono state individuate, attraverso esami fecali, nei pazienti dopo l’infezione da SARS-CoV-2, evidenziando una disbiosi intestinale caratterizzata dall’esaurimento di microbi benefici e abbondante presenza di batteri patogeni detti “opportunisti”.

In particolare, la numerosità di Coprobacillus, Clostridium ramosum e Clostridium hathewayi si è notato essere associata alla gravità della CoViD-19. Inoltre è stata trovata una correlazione inversa tra l’aumento di Faecalibacterium prausnitzii e la gravità della malattia (a più alte concentrazioni di Faecalibacterium prausnitzii corrisponde una minore gravità della CoViD che, invece, risulta essere clinicamente più severa in caso di bassa presenza di Faecalibacterium prausnitzii), e tra le espressioni di ACE2 (il principale recettore di ingresso cellulare SARS CoV-2) e alcune specie microbiche.

C’è anche chi ha identificato nei ceppi Dorea, Streptococcus, Collinsella, Agathobacter, Eubacterium hallii group, Ruminococcus torques group e Fusicatenibacter interessanti biomarcatori diagnostici in grado di segnalare la presenza e la gravità della CoViD-19 («Trends Food Sci Technol.» Febbraio 2021).
Tra l’altro, considerando che il microbiota non è solo intestinale, studi recenti hanno collegato una disbiosi delle vie respiratorie ad alterazioni delle risposte immunitarie e allo sviluppo di malattie polmonari.

E cosa si può fare per mettere a frutto queste conoscenze e tradurle in strategie utili per combattere la CoViD?

Intanto sarebbe utile e importante che il dibattito scientifico intorno alla CoViD si allargasse un po’ di più, coinvolgendo anche ambiti di ricerca rimasti ingiustamente agli angoli estremi di una comunicazione sempre più monotematica. Anche perché evidenze sperimentali associate a un’ampia letteratura scientifica incentrata sull’interazione tra il tratto respiratorio e quello gastrointestinale sono sempre più consistenti, documentando nei fatti un “asse intestino-polmoni”, cioè una “comunicazione a doppia via” realizzata per il tramite dei microbioti dell’uomo.

Ne è dimostrazione il riscontro ampiamente acquisito di un’alterazione della composizione microbica intestinale, per esempio, nell’asma bronchiale e nelle allergie, nella fibrosi cistica o nei tumori polmonari. È come se la mediazione della flora batterica, lungo l’asse intestino-polmone, riuscisse a modulare l’efficacia della risposta immunitaria e, di conseguenza, l’entità dei processi infiammatori non solo locali.

Lo stesso cross-talk intestino-polmone è stato credibilmente riproposto, come dicevo, anche nelle dinamiche patogenetiche della CoViD-19, nell’ambito delle quali è stato ipotizzato un ruolo di primo piano per il microbiota intestinale.
Questi risultati, tra l’altro, indicano la possibilità di manipolare il microbiota intestinale e polmonare per fornire ulteriori trattamenti per le malattie polmonari e in particolare per l’infezione da SARS-CoV-2, nonché per prevenire l’infezione stessa.

Ma chi è che agisce prima in questo “asse a doppia via”? È un microbiota malato che favorisce la CoViD o, tanto per cambiare, è la CoViD che altera e ammala il microbiota del soggetto infettato dal coronavirus?

Non è ancora chiaro, oggi, se sia l’infezione da SARS Cov-2 a generare disbiosi o se sia la disbiosi a favorire l’infezione virale. Quel che certamente si può affermare è che i batteri intestinali, come già premesso, sono un fattore di grande rilevanza nella regolazione di diversi processi metabolici dell’uomo.

Un importante intermediario di queste funzioni è rappresentato dall’Acido Butirrico, uno degli Acidi Grassi a Catena Corta (SCFAs) normalmente prodotti dal microbiota intestinale in equilibrio. Compete all’acido butirrico, tra le altre, la funzione di bloccare l’istone deacetilasi (HDAC), un enzima chiave nelle “strategie d’invasione” del SARS Cov-2. Dunque, bloccando l’HDAC attraverso l’acido butirrico, un microbiota sano e bilanciato può interferire sulla penetrazione del SARS Cov-2 nella cellula umana. Cosa che evidentemente non accade nei soggetti che presentano una flora intestinale squilibrata e deprivata delle sue componenti benefiche.

Appare chiaro come, alla luce di tali acquisizioni, non si possano certo trascurare le potenzialità di cura insite nelle strategie di ripristino del microbiota intestinale, finalizzate a riequilibrarlo in maniera specifica e peculiare per ciascun soggetto. Si tratterà di selezionare con cura e competenza pre-biotici e pro-biotici “di precisione”, escludendo a priori prescrizioni sommarie di fermenti lattici, del tipo “uno vale l’altro”. Tutto questo permetterà di raggiungere sia un’accurata prevenzione da associare alle pratiche vaccinali sia un efficace e convincente supporto terapeutico finalizzato ad attenuare la gravità della malattia CoViD-19.

Ma è vero che, oltre a quelle che lei ha già citato, ci sono altre specie batteriche che si stanno rivelando particolarmente efficaci per contrastare la CoViD o, quanto meno, per evitare forme gravi di malattia?

Secondo un recentissimo studio condotto da ricercatori giapponesi, l’abbondanza del batterio Collinsella, appartenente alla famiglia degli Actinobacteria (che include nel suo ambito anche il genere Bifidobacterium), può ridurre gli effetti delle infezioni da CoViD e, quindi, spiegare i differenti tassi di mortalità tra i diversi paesi asiatici ed europei.

Lo studio, costruito con dati raccolti entro i primi mesi del febbraio 2021, mette a confronto i tassi di mortalità per CoViD-19 tra popolazioni il cui microbiota intestinale si è rivelato particolarmente ricco del batterio Collinsella, e popolazioni con presenze piuttosto scarse dello stesso batterio nell’intestino.

Si è così potuto constatare che, mentre Paesi come il Giappone, la Corea del Sud, la Finlandia, nei quali Collinsella risulta fortemente presente in una percentuale di abitanti che oscilla fra il 35% e il 60%, fanno registrare i più bassi tassi di letalità per CoViD, altri Paesi, tra cui l’Italia, l’Inghilterra, gli Stati Uniti, il Messico, il Belgio, abitati da cittadini che solo in una piccola percentuale che oscilla tra il 4% e il 18% ospitano Collinsella nel proprio intestino, mostrano tassi di mortalità per CoViD tra i più elevati.

In che modo il batterio Collinsella che alberga nell’intestino può riuscire a rendere meno grave la malattia di un virus che aggredisce le vie respiratorie?

Diverse ipotesi sono state avanzate per provare a spiegare il differente impatto della CoViD-19 in regioni diverse del mondo, ma anche in aree diverse di una stessa nazione. Tra le varie supposizioni si è pensato a differenze genetiche, a fattori ambientali, alla vaccinazione antitubercolare nella prima infanzia, anche a fattori alimentari come, ad esempio, le catechine contenute nel tè verde che, secondo uno studio giapponese, avrebbero un ruolo nel ridurre l’infettività del SARS Cov-2.

In quanto al batterio Collinsella, i risultati dello studio citato, pubblicato dalla rivista scientifica statunitense «Plos One», pongono in evidenza la capacità di questo specifico batterio intestinale di impedire il legame del coronavirus con i recettori delle cellule umane, contribuendo così a ridurre significativamente la gravità dei quadri clinici e i tassi di mortalità per CoViD-19 in Asia e nel Nord Europa.

Secondo gli Autori della pubblicazione, Collinsella interferirebbe sull’evoluzione della CoViD, riducendone sensibilmente la severità, grazie alla sua capacità di trasformare in acido ursodesossicolico gli acidi biliari prodotti dal fegato e riversati nell’intestino per assolvere a precise funzioni digestive. A sua volta, l’acido ursodesossicolico, in vitro, si è rivelato in grado di impedire il legame del coronavirus al suo recettore, così inibendo la sequela di eventi che conseguono alla penetrazione del virus nella cellula umana.

È possibile avere informazioni sulla presenza o meno, nel nostro intestino, di adeguate quantità di batteri protettivi verso il SARS CoV-2? E, nel caso in cui ci fosse una scarsa rappresentanza di questi batteri, sarebbe possibile procedere a una loro integrazione?

Prima di rispondere a queste domande mi sembra più che doverosa una premessa chiara ed inconfutabile: non è possibile curare la CoViD coi soli probiotici, e nessuno può aver mai convintamente sostenuto una simile affermazione. Il senso delle ricerche incentrate sull’argomento è quello di attribuire a osservazioni scientificamente fondate un valore oggettivo che fosse in grado di fornire risposte ai differenti impatti della pandemia in termini di morti e di malati gravi, che apparentemente sembrano inspiegabili.

D’altro canto, per far luce sulla composizione qualitativa e quantitativa del microbiota umano, oramai da tempo siamo in grado di analizzare i dati di sequenziamento dei microrganismi che compongono la flora batterica intestinale e di rielaborarli attraverso l’applicazione di specifici algoritmi automatizzati. È così possibile ottenere, oltre ai riscontri precisi sulla distribuzione numerica e qualitativa delle specie batteriche presenti nell’intestino dei soggetti esaminati, anche le indicazioni più corrette dei prodotti integrativi utili a normalizzare le eventuali anomalie evidenziate dall’esame.

A tal proposito sono anche in corso, da parte nostra, ricerche specifiche finalizzate a ottimizzare le migliori terapie possibili per correggere eventuali deficit quantitativi dei probiotici più utili a contrastare l’infezione da SARS CoV-2 e che, unitamente ai vaccini, potrebbero fornire il miglior strumento possibile per limitare e contenere i rischi della pandemia.