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Ansia e depressione: che ruolo ha la flora intestinale?

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Ansia e depressione: che ruolo ha la flora intestinale?

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Il 29° numero di Risposta ImmunITALIA, la rubrica settimanale in cui il prof. Minelli risponde alle domande dei pazienti, è dedicato alla correlazione tra flora intestinale e disturbi della salute mentale, come ansia e depressione.

C’è chi dice che l’intestino è il “secondo cervello”. E c’è chi oramai correla all’intestino l’insorgenza di malattie a carico di organi e apparati dell’organismo (tra i quali il sistema nervoso) che difficilmente avremmo immaginato tra loro così strettamente interconnessi. Quanto c’è di vero in queste affermazioni? Da dove partirebbero queste interrelazioni e dove potrebbero portare in caso di loro eventuali anomalie funzionali?

Che intestino e cervello vadano di pari passo lo si sa da tempo, e non per la solita storia secondo cui l’intestino sarebbe “secondo” rispetto al cervello, ma perché da tempo è nota l’esistenza di un vero e proprio “asse” bidirezionale attraverso il quale l’intestino comunica col cervello e viceversa.

Intermediario principale di questa comunicazione è quella che un tempo si chiamava “flora batterica”, termine che lasciava immaginare una vegetazione microbica perfino leggiadra, una sorta di infiorescenza appena appena influente sui bisogni intestinali, e che invece, nel tempo, si è rivelata sempre più capace di agire sul funzionamento di diversi organi e apparati, tra i quali anche il sistema nervoso, attraverso meccanismi e segnali molteplici e complessi.

Il legame “microbiota – funzione neurologica”, ricchissimo di implicazioni a livello sia terapeutico che preventivo, poggia su un numero sempre più corposo di studi e di ricerche che, analizzando il ruolo dei batteri intestinali sui comportamenti umani (con particolare riferimento all’ansia e alle paure), evidenziano nuove opportunità di cura da integrare con le terapie attualmente disponibili.

Ansia, depressione, turbe dell’umore possono credibilmente correlarsi a disordini quali-quantitativi dei batteri che compongono il microbiota intestinale? In che modo i microscopici ospiti del nostro intestino possono interferire con le complicate funzioni dei neuroni? A ben pensarci l’ipotesi sembra davvero poco verosimile e perfino bizzarra.

E invece non c’è nulla di inverosimile. E a dire che queste notizie son bizzarre possono solo essere gli “ignoranti” e cioè coloro che “ignorano” l’esistenza di evidenze non più omissibili.

Prendiamo, ad esempio, la depressione che, secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità, è la causa principale di disabilità in tutto il mondo, con circa 300 milioni di persone coinvolte.

In Italia, i dati pubblicati dall’ISTAT nel 2018 indicavano che il 7% della popolazione oltre i 14 anni (3,7 milioni di persone) abbia sofferto nell’anno precedente di forme ansioso-depressive, con un graduale incremento dei disturbi correlato all’età (dal 5,8% tra i 35-64 anni, al 14,9% dopo i 65 anni) ed un collaterale progressivo deterioramento delle funzioni cognitive, poi associato a pesanti ricadute sociali.
Le terapie sono solitamente basate sul trattamento dei sintomi, attraverso l’uso di psicofarmaci, psicoterapia e/o altri trattamenti. Al centro della pratica clinica e dei protocolli di cura ci sono, quindi, le manifestazioni somatiche provocate dalle turbe patologiche dell’umore e non la depressione o l’ansia in quanto tali.

E, invece, quali sono le novità che vedrebbero il microbiota implicato in queste dinamiche?

Le novità scaturiscono direttamente dai nuovi traguardi raggiunti dalle cosiddette “scienze omiche” (genomica, trascrittomica, proteomica, ecc.) e dall’introduzione di più raffinate dotazioni strumentali afferenti all’ambito della biologica molecolare, unitamente all’implementazione di specifiche analisi di laboratorio e agli studi su modelli animali.

Tutto questo ha permesso di acquisire prove sempre più evidenti di un forte legame tra disturbi mentali (ansia e depressione, in primo luogo) e il microbiota intestinale. Emblematico è, in questo senso, un lavoro scientifico pubblicato nel 2019 su Nature Microbiology dal titolo “il potenziale neuroattivo del microbiota intestinale umano in termini di depressione e qualità della vita”, nel quale si dimostra l’alterata composizione della flora intestinale con assenza o netta diminuzione, nelle persone che soffrono di depressione rispetto a quelle considerate sane, di Coprococcus e Dialister, due specie batteriche appartenenti entrambe alla famiglia dei Firmicutes.

In realtà altri studi precedentemente pubblicati avevano documentato, nei soggetti depressi, significative alterazioni della composizione del microbiota intestinale con ridotta espressione del grande gruppo dei Firmicutes e, di contro, aumentata presenza di Bacteroidetes, Actinobacteria e soprattutto di Enterobacteriaceae appartenenti, queste ultime, alla famiglia dei Protobacteria. Inoltre, alcuni ricercatori avevano anche individuato l’efficacia di uno specifico Bifidobatterio nell’alleviare i sintomi della depressione.

Ma da dove deriverebbero queste alterazioni della normale composizione della flora batterica intestinale? Chi o che cosa consente a batteri estranei di turbare il delicato equilibrio che consente al microbiota di svolgere le sue delicate funzioni a beneficio di tutto l’organismo?

Al centro del problema ci sarebbe, come sempre, un’alterazione più o meno severa della permeabilità della parete intestinale con perdita della sua fisiologica funzione di barriera che, se da una parte permette un più facile transito di batteri dall’esterno verso l’interno attraverso le maglie slabbrate di uno sbarramento non più a tenuta stagna, dall’altra favorisce il passaggio, nella circolazione sanguigna, di lipopolisaccaridi (LPS) e altre endotossine batteriche.

La potente azione nociva di queste sostanze, coinvolgendo distretti diversi e dunque diffondendosi anche al sistema nervoso, può influenzare la salute mentale dei soggetti interessati attraverso un aumento di neurotossine, inibizione di neurotrasmettitori e innesco di un’intensa reazione infiammazione immuno-mediata.

Tra l’altro, lo stesso microbiota è una fonte prolifica di neurotrasmettitori visto che la produzione di alcuni di essi, come ad esempio la serotonina e l’acido gamma-amminobutirrico (GABA), viene modulata proprio da alcuni batteri della microflora intestinale.

E come queste sostanze possono influenzare il tono dell’umore, il benessere e le capacità psicofisiche dell’uomo in caso di squilibrio della microflora intestinale?

L’acido gamma-amminobutirrico (GABA) è uno dei principali neurotrasmettitori inibitori del sistema nervoso centrale. Riducendo la sensibilità dei neuroni agli stimoli eccitatori e modulando la trasmissione nervosa, regola l’eccitabilità cerebrale generando una sensazione di calma. Una delle sue funzioni più importanti è, dunque, la capacità di ridurre non solo stress ed ansia ma anche pensieri indesiderati che alimentano depressione e altri disturbi mentali. Solitamente nelle turbe patologiche dell’umore vi è una riduzione dei livelli del GABA ciò che spiega, per esempio, l’agitazione dell’ansioso o i pensieri negativi del depresso.

D’altro canto, un’alterata modulazione esercitata da taluni batteri del microbiota sulla produzione di serotonina, può indurre un aumento dell’azione del cortisolo, noto come “ormone dello stress”. Si aggiunge a tutto questo il ruolo dell’infiammazione nella depressione mediato da specifici recettori appartenenti al “sistema immunitario innato” e chiamati “Toll-like” (TLR) che, riconoscendo specificamente le endotossine liberate dai batteri intestinali e soprattutto i lipopolisaccaridi (LPS), vengono da questi attivati con conseguente produzione, tra l’altro, di una ricca gamma di mediatori dell’infiammazione.

La persistenza a lungo termine di questa attivazione immunitaria mediata dai Toll-like ma originariamente indotta dai prodotti di derivazione batterica, può modificare le funzioni cerebrali che portano infine a disturbi psicologici. Diverse linee di evidenza confermano oramai il legame tra stato infiammatorio e umore depresso e suggeriscono che agire sull’infiammazione può influenzare indirettamente la salute mentale.

Nella pratica clinica ordinaria, quindi nel concreto della vita quotidiana, queste conoscenze inedite e per molti versi sbalorditive hanno portato a qualche novità nell’inquadramento e nel trattamento di questi disturbi? E quali sono gli ambiti d’intervento eventualmente già attivati?

In ragione di quanto sopra esposto è oramai assolutamente indispensabile, intanto, capire e sapere come funzionano le comunità microbiche che albergano nell’intestino umano e come esse interagiscono con l’organismo che le ospita, ma anche catalogare in modo esauriente tutti i membri che compongono il microbiota di ogni singolo individuo eventualmente affetto da una determinata patologia, che sia neurologica o metabolica o intestinale.

L’intento ultimo è quello di prevedere per ogni paziente terapie probiotiche non scelte a caso, ma rigorosamente impostate sulle caratteristiche soggettive di ciascuno. D’altro canto, i recenti progressi nelle tecnologie di sequenziamento hanno permesso di portare a compimento un numero sempre crescente di ricerche e studi strategici, anche da noi pubblicati e finalizzati ad acquisire spunti chiave sul microbioma umano e sulle patologie ad esso correlate.

A questi input, ovviamente, come gruppo di lavoro non siamo rimasti insensibili dando priorità ad un impegno che, con il contributo sinergico di bioinformatici, biologi molecolari e clinici, ha prodotto un protocollo di diagnosi e cura totalmente incentrato sulle logiche della Medicina di Precisione applicate ad un ambito di ricerca avveniristico e decisamente affascinante.

Dunque, bisognerebbe cambiare l’approccio clinico e terapeutico ai disturbi della salute mentale?

La domanda è quanto mai opportuna e corretta e richiede una risposta netta e precisa.

Al fine di evitare equivoci, facili per i prevenuti, ribadisco subito e a chiare lettere che quanto in precedenza affermato NON PUÒ AUTORIZZARE NESSUNO a trattare i disturbi d’ansia o le sindromi depressive solo con i probiotici. Ma serve a ribadire con assoluta convinzione che il supporto dei probiotici può essere più che vantaggioso nella cura di quelle manifestazioni patologiche, in quanto in grado di agire su una situazione nociva, a sua volta capace di far partire una cascata di eventi oramai ben documentati.

È per questo che l’analisi e lo studio dell’organo “microbiota intestinale” sta diventando, sempre più, uno strumento del quale la clinica non può più fare a meno e per il quale occorre ampliare lo spettro delle conoscenze e delle competenze per sapere interpretare un profilo di microbioma intestinale (e non solo intestinale), per sapere quali sono le associazioni tra alterazioni del microbiota e malattie e per sapere anche (e soprattutto) come correggere correttamente quelle alterazioni, tendendo ben presente che i probiotici non sono affatto tutti uguali.

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