CHE COS’È LA MIASTENIA GRAVE?
La Miastenia Grave è una malattia neuromuscolare a genesi autoimmune, caratterizzata da debolezza muscolare fluttuante e grave affaticabilità.
Questa condizione è causata dalla formazione di autoanticorpi orientati contro la componente proteica della membrana collocata tra nervi e muscoli, tecnicamente definita membrana postsinaptica della giunzione neuromuscolare. In particolare, ad essere aggredite dagli anticorpi sono le strutture che ricevono (recettori) il neurotrasmettitore acetilcolina (AChR) e le proteine ad esse associate come, ad esempio, la proteina MuSK (Muscle-Specific tyrosine Kinases).
Il danno che, per effetto degli autoanticorpi che si viene a generare, inattiva i recettori e, inibendo l’effetto stimolante del neurotrasmettitore acetilcolina responsabile della trasmissione nervosa, blocca sul piano funzionale la giunzione neuromuscolare.
La miastenia può insorgere in tutte le etnie in entrambi i sessi e a qualunque età. L’incidenza della malattia si attesta su 1 persona ogni 10.000 con una maggiore frequenza nelle donne che hanno meno di 40 anni e negli uomini che ne hanno più di 60. I dati statistici della frequenza della Miastenia Grave nella popolazione italiana riportano numeri di persone colpite oscillanti tra 15.000 – 20.000.
La Miastenia Grave è una patologia acquisita, ovvero non direttamente ereditata dai genitori. È frequente che insorga in soggetti già coinvolti in altre patologie autoimmuni come l’artrite reumatoide, la malattia celiaca o le tireopatie autoimmuni.
Il primo a descrivere la Miastenia Grave fu il medico e anatomista inglese Thomas Willis che, nel De Anima Brutorum (1672), descrisse il caso di una donna che riusciva a parlare senza difficoltà ma, dopo un poco che parlava, perdeva temporaneamente la parola diventando “muta come un pesce”.
EZIOPATOGENESI
In condizioni normali la contrazione dei muscoli si svolge con le seguenti modalità:
1) esiste una zona di contatto, chiamata placca motrice (o sinapsi neuromuscolare), tra fibra muscolare e fibra nervosa; quest’ultima conduce lo stimolo motorio per effetto del quale la fibra muscolare si contrae;
2) le sinapsi neuromuscolari regolano la contrazione muscolare mediante l’acetilcolina, a sua volta liberata dalle cellule nervose;
3) la contrazione muscolare si verifica quando l’acetilcolina, liberata dalle cellule nervose, si lega ai suoi specifici recettori localizzati sulla superficie delle cellule muscolari concentrate nelle placche motrici;
4) in seguito allo stimolo mediato dall’acetilcolina la fibra muscolare, elettricamente polarizzata, diventa depolarizzata e si contrae.
Non è stato finora identificato un agente patogeno specifico per la Miastenia Grave. Più del 25% dei pazienti presenta un timoma (sia benigno che maligno), ovvero una neoplasia, tipica dell’età adulta, che interessa le cellule che rivestono la superficie interna del timo, ghiandola linfatica di primaria importanza nella regolazione del sistema immunitario.
È possibile che nel timo “ammalato” avvenga la perdita della tolleranza immunitaria nei confronti dei recettori per l’acetilcolina con conseguente produzione di specifici autoanticorpi generatori di patologia. Sono, infatti, questi anticorpi anomali a provocare una non corretta trasmissione dei segnali tra nervo e muscolo, rendendo impossibile il legame tra l’acetilcolina e i suoi recettori che, danneggiati dagli autoanticorpi, non sono più in grado di svolgere la loro funzione di stimolare la contrazione muscolare.
In realtà, alcuni tipi di anticorpi limitano la capacità dell’acetilcolina di legarsi ai recettori, mentre altri portano alla completa distruzione dei recettori. Di fatto, riducendo notevolmente il numero dei recettori funzionanti, la reazione autoimmune riduce il numero di fibre muscolari che possono essere attivate durante un movimento.
Per quanto nella maggior parte dei casi gli autoanticorpi siano diretti contro il recettore dell’acetilcolina, una percentuale di pazienti oscillante tra il 25% e il 47% risulta negativa per anticorpi anti-AChR e positiva, invece, per gli anticorpi anti-MuSK. Questi ultimi sembrano agire interferendo con la normale aggregazione dei recettori nicotinici dell’acetilcolina, ciò che comunque porterà al corteo dei sintomi tipici della Miastenia Grave.
CLINICA
Sul piano clinico, la caratteristica peculiare della miastenia è una debolezza muscolare che aumenta durante i periodi di attività e migliora dopo un periodo di riposo.
1) Il primo sintomo evidente è la debolezza dei muscoli oculomotori; il paziente si lamenta, quindi, di ‘vederci doppio’ (diplopia) o di un abbassamento di una o di entrambe le palpebre (ptosi palpebrale). In altri casi i primi segni possono essere la difficoltà nella deglutizione e la voce nasale che porterà ad una fonazione talvolta quasi incomprensibile.
2) Nei pazienti con Miastenia Grave la contrazione muscolare si svolge con difficoltà, in misura maggiore quanto più essa viene ripetuta; ne deriva un’anomala esauribilità muscolare dopo un’attività intensa o ripetuta, ma che migliora con il riposo.
3) Può essere interessato qualsiasi distretto muscolare: i muscoli della motilità oculare, del collo, del volto, del tronco e degli arti, della deglutizione e della respirazione. Non sono, invece, coinvolti né il muscolo cardiaco né la muscolatura liscia.
Il corteo sintomatologico tipico della Miastenia Grave, la cui tipologia ed intensità può variare da caso a caso, può includere:
- ptosi palpebrale (caduta, abbassamento di una o di entrambe le palpebre);
- diplopia (visione doppia), dovuta alla debolezza dei muscoli che controllano i movimenti oculari;
- instabilità nella stazione eretta;
- debolezza nelle braccia, nelle mani, nelle dita, nelle gambe e nel collo;
- cambio dell’espressione facciale;
- disfagia (difficoltà nella deglutizione), fiato corto e voce alterata, spesso nasale (rinolalia), dovuti alla debolezza dei muscoli faringei;
- la difficoltà nella deglutizione può provocare l’ingresso di cibo, bevande o saliva nella laringe con possibile sviluppo di una polmonite “ab ingestis”.
Nella miastenia neonatale il feto, attraverso la placenta, acquisisce anticorpi da una madre affetta da Miastenia Grave. Generalmente, i casi di miastenia neonatale sono temporanei e i sintomi normalmente scompaiono entro poche settimane dopo la nascita.
Esistono poi delle sindromi miasteniche iatrogene, legate cioè all’utilizzo di farmaci che peggiorano il passaggio dello stimolo nervoso attraverso la giunzione neuromuscolare.
La Miastenia Grave si associa con una frequenza variabile ad altre malattie autoimmuni: più frequentemente alle tiroiditi, alla malattia celiaca e poi, a seguire, all’artrite reumatoide e al lupus eritematoso sistemico. Circa il 25% dei pazienti può presentare un tumore (benigno o maligno) del timo.
LA DIAGNOSI DELLA MIASTENIA GRAVE
a) ESAME CLINICO
Non è facile fare diagnosi di Miastenia Grave specialmente all’esordio perché i sintomi possono essere subdoli, fluttuanti e difficili da distinguere da situazioni di apparente normalità o da altri disordini neurologici. La diagnosi, tuttavia, si può basare sulla facile affaticabilità, sulla scomparsa o netta riduzione del riflesso patellare, sulla debolezza che migliora dopo il riposo e peggiora con la ripetizione dello sforzo.
Caratteristiche tipiche della Miastenia Grave sono l’esauribilità, la visione sdoppiata dopo aver letto per un qualche tempo, una ptosi palpebrale fluttuante, la riduzione del tono della voce dopo un colloquio e il recupero delle forze con il riposo.
Oltre ai sintomi clinici, sono molto indicative per la diagnosi di Miastenia Grave la cessazione dei sintomi dopo iniezione di un farmaco che inibisce la degradazione dell’acetilcolina (test al Tensilon, in realtà oramai piuttosto desueto), la dimostrazione di un abbassamento dei potenziali elettrici dei muscoli con stimolazione ripetuta (decremento elettromiografico, test di Desmedt che studia la funzionalità della placca motrice) e la presenza di anticorpi contro i recettori dell’acetilcolina o, meno frequentemente, anticorpi anti-MUSK.
b) ESAMI DI LABORATORIO
- Ricerca degli anticorpi diretti contro il recettore dell’acetilcolina (AChR): il test ha una sensibilità dell’80-96% nella miastenia generalizzata;
- nel 50% dei pazienti negativi per gli anticorpi anti-AChR sono presenti anticorpi diretti contro altre proteine della giunzione neuromuscolare come la tirosina kinasi muscolo-specifica (MuSK)) o la LRP4 (lipoprotein-related protein-4);
- in un numero inferiore delle forme generalizzate gli auto-anticorpi sono assenti (casi siero-negativi).
c) ESAMI STRUMENTALI NEUROFISIOLOGICI
- Elettromiografia di singola fibra;
- elettromiografia con stimolazione ripetitiva: stimolazione di un nervo periferico e registrazione di un potenziale di unità motoria (CMAP) dal rispettivo muscolo; il reperto tipico nella Miastenia Grave è un decremento del CMAP con raggiungimento del minimo dell’ampiezza al quarto CMAP.
Raggiunta la diagnosi può essere utile valutare la presenza o meno di un timoma attraverso esame radiografico, TAC o Risonanza Magnetica.
LA TERAPIA DELLA MIASTENIA GRAVE
- La terapia sintomatica della Miastenia Grave si basa somministrazione di farmaci “anticolinesterasici” che migliorano la conduzione dello stimolo a livello della giunzione neuromuscolare: si utilizza quasi unicamente il bromuro di piridostigmina (Mestinon®).
- La terapia causale, che mira a controllare – limitandola – l’azione del sistema immunitario, prevede l’impiego di corticosteroidi, come il prednisone, per via orale e di farmaci immunosoppressori come l’azatioprina.
- Nelle fasi acute si può utilizzare la plasmaferesi e l’infusione per via endovenosa di gamma-globuline.
- La terapia chirurgica, che deve essere effettuata in pazienti selezionati e clinicamente stabili, consiste nell’asportazione del timo e del tessuto peritimico (timectomia) e di un eventuale neoplasia (timoma) presente nella ghiandola.
- Un utile supporto può anche essere fornito da fisioterapisti ed eventuali logopedisti.
LA PROGNOSI DELLA MIASTENIA GRAVE
Negli ultimi anni la prognosi della Miastenia Grave è decisamente migliorata grazie all’impiego degli opportuni protocolli terapeutici e dei supporti fisioterapici. Attualmente, pertanto, le condizioni di vita dei pazienti affetti da tale importante immuno-neuropatia risultano essere molto meno critiche che in passato e il tasso di mortalità decisamente più contenuto.