L’autoimmunità

Cos’è l’Autoimmunità?

L’Autoimmunità è il contrario dell’Immunità: scaturisce da un sistema immunitario (SI) alterato che non riconosce più le proprie strutture cellulari e tissutali, provocando la comparsa di autoanticorpi e cellule immunoflogistiche che attaccano erroneamente il self, organi e tessuti sani del proprio organismo.

Dall’Horror autotoxicus all’Autoimmunità

L’immunologo tedesco, premio Nobel, Paul Ehrlich (1845-1915), ha coniato nel 1900 il termine “horror autotoxicus” (orrore dell’autotossicità) per descrivere l’avversione dell’organismo all’autodistruzione immunologica e, quindi, l’impossibilità che il SI si rivolga contro le proprie strutture.

Questo dogma ha dominato la scienza immunologica per circa 50 anni, ma negli anni ’50 – ‘60 tre gruppi di ricercatori, indipendentemente tra loro, dimostrarono, nell’ambito della patologia tiroidea, la reale esistenza dell’autoimmunità.

Rose e Witebsky provocano una tiroidite sperimentale autoimmune mediante immunizzazione di conigli con estratti di tiroide di coniglio^[1]; Roitt e Doniach dimostrano la presenza di autoanticorpi nella malattia di Hashimoto^[2]; Adams, Purves e McKenzie scoprono l’autoanticorpo LATS (Long-Acting Thyroid Stimulator) nel siero dei pazienti con malattia di Basedow-Graves^[3].

Successivamente la ricerca sull’autoimmunità si è espansa in maniera logaritmica con il riconoscimento della natura autoimmune di numerose altre patologie.

Il paradosso immunologico della gravidanza

Nei mammiferi durante la gravidanza si verifica il problema della convivenza in utero di un individuo la cui costituzione istotipica (HLA) è per metà ereditata dal padre, pertanto estranea per il SI materno: viene messa in atto una strategia complessa in cui il SI materno provvede a difendere il prodotto del concepimento senza reagire contro di esso perché per metà non-self.

Durante la gravidanza, per evitare di riconoscere come estranei gli antigeni ereditati dal padre, viene stimolata la produzione di specifiche cellule in grado di prevenire e impedire che i tessuti del feto vengano riconosciuti come estranei e quindi aggrediti; sono specifiche cellule T-regolatorie (Pregnancy T-reg) che realizzano la soppressione immunitaria di quegli antigeni^[4]. Questo processo, oltre che proteggere il feto durante la prima gravidanza, da origine a particolari cellule della memoria (Memory pregnancy T-reg) specifiche per il feto e conservate dopo il parto, per poi riaccumularsi e fornire protezione anche nelle successive gravidanze mantenendo stabile la tolleranza agli antigeni estranei del padre.

Differenze tra Autoimmunità e Malattia Autoimmune

L’Autoimmunità consiste nella presenza di autoanticorpi organo- e non-organo specifici, in assenza di malattia. Sono autoanticorpi “fisiologici” di classe IgM, a bassa affinità, polispecifici e con cross-reattività idiotipica (B-CD5+). Rappresentano un meccanismo di sicurezza in quanto mascherano gli epitopi autoantigenici e provvedono alla inibizione della sintesi di autoanticorpi IgG lesivi. Inoltre sono normalmente presenti anche linfociti B e T autoreattivi, mantenuti quiescenti dal controllo dei T-linfociti regolatori.

La Malattia Autoimmune si sviluppa per l’emergenza di cloni linfocitari autoreattivi lesivi dovuta a rottura della Tolleranza Immunitaria verso uno o più antigeni self, con estrinsecazione clinica della malattia autoimmune.

Tolleranza Immunitaria

Consiste nella capacità di tollerare i propri componenti (self) evitando risposte auto-immuni; è una proprietà acquisita durante l’Ontogenesi per: Inattivazione (Anergia clonale), o Cronica Soppressione (Soppressione clonale), o Diretta Eliminazione (Delezione clonale) dei cloni linfocitari T e B autoreattivi.

Essa viene mantenuta efficiente da:

1. Modalità di presentazione e riconoscimento dell’antigene;
2. Controllo vicendevole esercitato dalle popolazioni linfocitarie normo-funzionanti. In particolare le cellule T-reg (linfociti T-regolatori) sono tra i principali fattori responsabili dell’induzione della tolleranza periferica che, insieme all’induzione della tolleranza centrale, consente a ciascun individuo di mantenere l’omeostasi immunologica.

Rottura della tolleranza

La rottura della tolleranza, con estrinsecazione clinica della malattia autoimmune, riconosce una genesi multifattoriale:

1. Predisposizione Genetica dimostrata da: aggregazione familiare delle patologie autoimmuni; correlazione con aplotipi HLA; espressione inappropriata di MHC-Classe II.
2. Linfociti B CD5+: aumentati nelle malattie autoimmuni; responsabili della sintesi di autoanticorpi in vitro e in vivo.
3. Deficit dei meccanismi regolatori per una anomala funzione e deficit dei T-suppressor e dei Th-reg.
4. Attivazione policlonale dei B-linfociti: è una risposta immunitaria aspecifica stimolata dalla risposta policlonale a Virus e Batteri, mediata dai linfociti B con produzione di vari tipi di autoanticorpi. In seguito allo stimolo si attivano più cloni di cellule B ognuno dei quali produce la sua immunoglobulina specifica.
5. Mimetismo molecolare: quando una noxa patogena presenta antigeni strutturalmente simili alle molecole self dell’organismo ospite, il sistema immune reagisce con anticorpi inizialmente diretti contro gli antigeni del patogeno, ma in seguito si rivolge in modo crociato contro ambedue, e infine gli anticorpi si concentrano in prevalenza verso il self dell’ospite. Pertanto apteni comuni e omologhi tra proteine virali o farmacologiche e proteine dell’organo interessato potrebbero provocare una reazione autoimmune contro le sue strutture.
6. Reattività anti-idiotipica: il sito combinatorio dell’anticorpo (Idiotipo) può fungere, esso stesso, da antigene verso un altro anticorpo, inducendo alla formazione di anticorpi specifici anti-idiotipo. Ma anche il sito combinatorio di questi secondi anticorpi provoca la produzione di anticorpi, e così di seguito con una espansione di questo processo che genera un reticolo di anticorpi che si legano l’uno all’altro, producendo uno stato di generale equilibrio che rende il sistema immunitario diversificato e pronto a nuove risposte difensive (teoria del network idiotipico di Niels Jerne)^[5].
   Una alterazione del sistema idiotipo-anti-idiotipo può provocare una iperattività delle cellule B con iperproduzione disregolata di auto-anticorpi; alcuni anticorpi antirecettori (antirecettori per l’acetilcolina nella miastenia gravis, anti-recettori per l’insulina nel diabete mellito di tipo I, anticorpi anti-recettori della tireotropina nella tiroidite autoimmune), possono rappresentare anticorpi anti-idiotipo prodotti contro il sito combinatorio (idiotipo) di un autoanticorpo.
7. Ormoni sessuali, dimostrata da una maggior frequenza di malattie autoimmuni nel sesso femminile; gli Estrogeni sono possibili inibitori dei T-suppressor o regulatory T cells (T-reg).
8. Gene Aire: il gene AIRE (cromosoma 21q22.3) esercita il controllo genetico sullo sviluppo della tolleranza verso il self. Promuove la comparsa di numerosi antigeni self nel timo, dove i diversi tessuti sono rappresentati dall’espressione genica promiscua a livello delle cellule epiteliali midollari; contro questi antigeni il sistema immunitario viene addestrato a non reagire in quanto i linfociti T immaturi si cimentano verso gli antigeni self con conseguente sopravvivenza dei soli linfociti T non responsivi contro il self. Mutazioni o assenza del gene AIRE riducono significativamente il repertoire di antigeni self verso i quali il sistema immunitario viene addestrato a non reagire; pertanto non appena i linfociti T maturi vengono liberati dal timo nel torrente circolatorio (mescolanza di T-linfociti tolleranti il self e T-linfociti anti-self), hanno luogo molteplici processi di sensibilizzazione del sistema immunitario contro componenti del self.

Criteri di definizione della malattia autoimmune:

1. Devono essere presenti Autoanticorpi o linfociti T autoreattivi: questa condizione è evidente nelle malattie autoimmuni organo-specifiche come le endocrinopatie autoimmuni, ma è meno manifesta nelle patologie autoimmuni sistemiche;
2. Reperto di Autoanticorpi o linfociti T autoreattivi nel tessuto sede della immunoflogosi;
3. L’attività della malattia è dimostrata dal livello di autoanticorpi e della risposta T cellulare. Questo è osservabile nelle forme acute delle malattie autoimmuni sistemiche, o in generale all’inizio della malattia;
4. La riduzione della risposta autoimmunitaria determina un miglioramento della malattia;
5. Il trasferimento degli anticorpi o dei linfociti T ad un ospite secondario provoca lo sviluppo della patologia autoimmune. Questo è stato realizzato nei modelli animali, mentre nell’uomo sono dimostrabili casi verificatisi in neonati per trasferimento transplacentare di autoanticorpi (Malattia di Graves neonatale, Pemfigo neonatale, Anemia emolitica, Miastenia grave neonatale, lupus cutaneo neonatale); un’altra dimostrazione è data dallo sviluppo di malattie autoimmuni nel ricevente di trapianto di midollo quando il donatore è portatore di una malattia autoimmune;
6. L’immunizzazione con autoantigeni con induzione di una risposta autoimmune provoca la malattia. Questo è stato ottenuto nei modelli animali. Nell’uomo si verifica in seguito a vaccinazione con antigeni microbici prodotti su tessuto di mammifero.

Classificazione delle malattie autoimmuni

Le malattie autoimmuni possono colpire qualsiasi organo o apparato.

In rapporto alla sede della reazione immunopatologica le malattie autoimmuni possono essere convenzionalmente suddivise in organo-specifiche, intermedie e non-organo-specifiche o sistemiche.

Nella patologia autoimmune organo-specifica la risposta autoimmunitaria è diretta verso diversi antigeni di un organo. Gli organi più frequentemente colpiti sono le ghiandole endocrine i cui auto-antigeni sono spesso recettori ormonali oppure enzimi intracellulari tipici dell’organo interessato.

Esempi di patologia organo-specifica sono: Tiroidite di Ashimoto, Addison idiopatico, Gastrite atrofica, Diabete giovanile, Infertilità maschile, Anemia perniciosa.

Nella patologia autoimmune intermedia la risposta autoimmunitaria è diretta in genere verso due organi contemporaneamente: l’esempio classico è la Sindrome di Goodpasture in cui è interessata la membrana basale glomerulare dei polmoni e del rene.

Nella patologia autoimmune sistemica vengono colpiti diversi organi e la risposta autoimmunitaria è diretta contro molecole self largamente distribuite nell’organismo; in particolare molecole intracellulari coinvolte nelle trascrizione del DNA.

Esempi di patologie autoimmuni sistemiche sono: Lupus eritematoso sistemico, Artrite Reumatoide, lupus Discoide, Sclerodermia, Dermatomiosite.

In passato si pensava che fosse operante una sorta di segregazione delle malattie autoimmuni, nel senso che un soggetto affetto da una patologia organo-specifica non andrebbe incontro ad una patologia sistemica; in realtà questa classificazione è solo didattica in quanto si assiste spesso ad una transizione tra malattie organo-specifiche e malattie sistemiche. Infine è possibile che un soggetto affetto da una patologia autoimmune possa svilupparne altre, o allargare il repertoire di autoantigeni responsabili della risposta autoimmunitaria.

Autoantigeni e autoanticorpi

Gli autoantigeni si dividono in:

1. Antigeni propri della membrana cellulare come i recettori di superficie, che provocano l’insorgenza di auto anticorpi organo-specifici o sistemici;
2. Antigeni intracitoplasmatici liberati in circolo in seguito a citolisi (nucleari, microsomici, mitocondriali, etc.), che provocano l’insorgenza di auto anticorpi prevalentemente sistemici;
3. Antigeni intracitoplasmatici espressi in superficie (Fenomeno comune a tutte le cellule endocrine, come le Cellule Tiroidee, Insulari pancreatiche, Surrenali) che provocano l’insorgenza di auto anticorpi prevalentemente organo-specifici.

Gli autoanticorpi non sono strutturalmente diversi dagli anticorpi “naturali” o indotti da antigeni esogeni, se non per la loro reattività verso autoantigeni.

Esistono specifici subset B-cellulari deputati alla formazione degli autoanticorpi (B-CD5+); sono una sottopopolazione B-linfocitaria le cui dimensioni sono geneticamente regolate che si riscontrano fortemente aumentati di numero nelle malattie autoimmuni; i B-CD5+ sono diversi funzionalmente dai B-linfociti responsabili della sintesi degli anticorpi contro antigeni esogeni.

Genetica, HLA e Autoimmunità

L’esistenza di fattori ereditari che conferiscono suscettibilità oppure resistenza alle malattie stesse è stata ipotizzata da tempo ma la conferma è arrivata con la scoperta dell’importante ruolo del sistema MHC (Major Histocompatibility Complex); la scoperta del MHC nel topo è frutto di studi sul rigetto da trapianto effettuati negli anni quaranta da George Snell. All’epoca era già noto che il trapianto di tessuti su animali diversi causava rigetto, cosa che non accadeva tra gemelli identici. Snell dimostrò che una singola regione genica è responsabile del rigetto e la chiamò locus maggiore di istocompatibilità.

Nell’uomo l’MHC prende il nome di Human leukocyte antigen (HLA). Tale sistema di istocompatibilità è formato da molecole collocate sulla superficie cellulare che agiscono come antigeni: a contatto col sistema immunitario di un soggetto, generano una risposta immunitaria poiché riconosciute come estranee.

Nel 1958 Jean Dausset e Jan van Rood elaborano il raggruppamento completo dei leucociti, creando il sistema HLA (Human Leukocyte Antigen). Nel 1972 B. Benacerraf e H. O. McDevitt scoprono il controllo genetico della risposta immune da parte di geni collegati all’ MHC: i loro studi hanno dato vita alla tipizzazione HLA che ha permesso di individuare modelli associati a diverse malattie, dando così origine alla Immunogenetica nella Medicina Clinica ed l’indispensabile supporto per i trapianti d’organo.

Concatenazione fra geni HLA e geni per malattie

È stata ampiamente descritta per molte malattie autoimmuni una significativa correlazione con alcuni antigeni HLA.

Questi dati spiegano perché una determinata patologia colpisce determinati soggetti e non altri.

Per alcune patologie il rapporto fra alleli HLA e malattia è dovuto ad una concatenazione fra loci. Esistono infatti alcune malattie ereditarie monofattoriali il cui gene responsabile è situato vicino o internamente al sistema HLA. Poiché in una famiglia l’allele che causa la malattia viene trasmesso solitamente insieme ai geni che si trovano vicini ad esso sul medesimo cromosoma, un soggetto malato trasmetterà sia l’allele per la malattia che gli alleli HLA che si trovano vicini ad esso sul medesimo cromosoma, pertanto si dice che quella malattia “segrega” insieme ad HLA.

Cenni di terapia

Le malattie autoimmuni rappresentano una patologia notevolmente proteiforme, sono differenti da un paziente all’altro e soggette a rilevanti variazioni nel tempo, pertanto non è possibile adottare un regime terapeutico rigido e statico. L’approccio terapeutico deve essere assolutamente personalizzato, evitando protocolli terapeutici rigidi e adattando la terapia caso per caso e modulando la stessa mediante l’impiego di farmaci classici, come i cortisonici o il methotrexate fino ad arrivare ai recenti farmaci biologici immunomodulanti.

Finché non si riuscirà ad individuare i meccanismi molecolari che sono alla base di queste patologie, la terapia sarà sempre solo sintomatica, cercando di arrestare l’attività della immunoflogosi onde prevenire il danno conseguente.

Bibliografia

[1] Nr. Rose, E.Witebsky, Studies on organ specificity. V. Changes in the thyroid glands of rabbits following active immunization with rabbit thyroid extracts, J Immunol, 1956, 76, pp. 417-427

[2]IM. Roitt, D.Doniach, Pn.Campbell And Rv. Hudson, Auto-antibodies in Hashimoto’s disease (lymphadenoid goitre), Lancet, 271, 1956, pp. 820-821

[3] dd. Adams, The presence of an abnormal thyroid-stimulating hormone in the serum of some thyrotoxic patients, J Clin Endocrinol Metab., 18(7), 1958, pp. 699-712

[4] H. Jared, Rowe et al., Pregnancy imprints regulatory memory that sustains anergy to fetal antigen, Nature, 2012, 490, pp. 102–106

[5] N.K. Jerne, Towards a network theory of the immune system. Ann. Immunol. (Inst. Pasteur), 1974,125C, pp. 373-389